Циркадная сигнализация влияет на ответ Т-клеток на вакцинацию

Вакцинация является одним из наиболее эффективных средств борьбы с инфекционными заболеваниями. Тем не менее, оптимизация эффективности вакцин остается одной из первоочередных задач ученых, особенно для более эффективной защиты групп населения, подверженных повышенному риску. Время суток, в которое вводится вакцина, влияет на надежность реакции, но как это происходит на клеточном и молекулярном уровне, изучено недостаточно.
В недавней публикации в журнале Nature Communications исследовательская группа Энни Кертис из Королевского колледжа хирургов Ирландии связала циркадные сдвиги в работе дендритных клеток(ДК) с колебаниями морфологии и метаболизма митохондрий.
Более того, группа Кертис показала, что эти механизмы могут быть непосредственно модулированы с помощью малых молекул, что является потенциально полезным подходом для усиления реакции на вакцину в будущем.

Большинство биологических функций человека подвержены влиянию циркадных часов - устойчивых колебаний экспрессии генов в течение 24 часов, регулируемых набором консервативных, самоподдерживающихся транскрипционно-трансляционных петель обратной связи. Ученые обнаружили, что циркадные ритмы влияют на важнейшие функции иммунных клеток, включая выработку цитокинов, клеточный трафик, активность Т- и В-клеток.
Однако механизмы, лежащие в основе этих суточных различий в иммунной активности, и в частности влияние циркадной сигнализации на дендритные клетки, оставались неясными.

Для активации Т-клеток ДК поглощают, обрабатывают и представляют антигены в составе основных комплексов гистосовместимости, которые взаимодействуют с рецепторами Т-клеток. Поэтому Кертис и ее коллеги поставили перед собой задачу изучить влияние циркадного времени на поглощение, переработку и презентацию антигенов ДК.
Сначала они подтвердили наличие циркадной цикличности в дендритных клетках, проследив за экспрессией генов молекулярных часов. Затем они обработали антигеном овальбумином две популяции ДК - с нарушенным циркадным ритмом и без него - и обнаружили, что ДК с интактной циркадной сигнализацией обрабатывают овальбумин в осциллирующем ритме с 24-часовым периодом. В то же время в популяции с нарушенной циркадной сигнализацией уровень переработки антигена был низким, а ритм не прослеживался.

Четко установив, что процессинг антигенов в ДК регулируется циркадным циклом, Кертис и компания занялись поиском причин этого явления. В качестве отправной точки был выбран митохондриальный метаболизм, поскольку он является ключевым регулятором функции ДК и управляется молекулярными часами. Здесь исследователи обнаружили знакомую закономерность: ДК с интактной циркадной сигнализацией демонстрировали осциллирующий ритмический фенотип с 24-часовым периодом, в то время как ДК с нарушенной циркадной сигнализацией не проявляли ритмичности и имели стабильно более низкий метаболический выход. Морфология митохондрий, которая непосредственно влияет на митохондриальный метаболизм, также изменялась циркадно-осциллирующим образом.
Так, митохондрии в дендритных клетках с интактной циркадной сигнализацией переключались между слитым и фрагментированным фенотипами примерно каждые 12 часов, в то время как в ДК с нарушенной циркадной сигнализацией во всех исследованных временных точках преобладали фрагментированные митохондрии.

Далее команда Кертис обнаружила, что прямое ингибирование митохондриального метаболизма снижает процессинг антигенов как в интактных, так и в нарушенных ДК, что приводит к значительному снижению активности Т-клеток. Нарушение морфологических колебаний митохондрий также влияло на переработку антигена.
Однако, стимулирование слияния митохондрий усиливало процессинг антигенов во время спадов циркадного цикла(когда митохондрии имеют фрагментированный фенотип) в ДК, не имеющих молекулярных часов, и устраняло дефект процессинга антигенов, наблюдавшийся ранее в ДК, нарушенных молекулярными часами.

Наконец, группа исследователей обнаружила критическую роль кальция в регуляции метаболизма и морфологии митохондрий. Локализация кальция в митохондриях не только подчиняется циркадному ритму в ДК с нарушенными часами(но не в ДК с нарушенными часами), который опосредован митохондриальным транспортером кальция, но и увеличение слияния митохондрий и поглощения кальция приводит к более высоким уровням процессинга антигенов, чем увеличение любого из этих факторов в отдельности.

В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что митохондриальный метаболизм является ключевым регулятором процессинга антигена в ДК и последующей активации Т-клеток, а циркадные осцилляции морфологии митохондрий, обусловленные уровнем кальция, механически связаны с процессингом антигена в дендритных клетках. Всесторонне раскрыв этот процесс, Кертис и ее сотрудники не только доказали возможность модуляции этих механизмов с помощью малых молекул, но и представили многочисленные потенциальные мишени для такой модуляции, заслуживающие дальнейшего изучения.