Вакцинация является одним из наиболее эффективных средств борьбы с инфекционными заболеваниями. Тем не менее, оптимизация эффективности вакцин остается одной из первоочередных задач ученых, особенно для более эффективной защиты групп населения, подверженных повышенному риску. Время суток, в которое вводится вакцина, влияет на надежность реакции, но как это происходит на клеточном и молекулярном уровне, изучено недостаточно.
В недавней публикации в журнале Nature Communications исследовательская группа Энни Кертис из Королевского колледжа хирургов Ирландии связала циркадные сдвиги в работе дендритных клеток(ДК) с колебаниями морфологии и метаболизма митохондрий.
Более того, группа Кертис показала, что эти механизмы могут быть непосредственно модулированы с помощью малых молекул, что является потенциально полезным подходом для усиления реакции на вакцину в будущем.

Большинство биологических функций человека подвержены влиянию циркадных часов - устойчивых колебаний экспрессии генов в течение 24 часов, регулируемых набором консервативных, самоподдерживающихся транскрипционно-трансляционных петель обратной связи. Ученые обнаружили, что циркадные ритмы влияют на важнейшие функции иммунных клеток, включая выработку цитокинов, клеточный трафик, активность Т- и В-клеток.
Однако механизмы, лежащие в основе этих суточных различий в иммунной активности, и в частности влияние циркадной сигнализации на дендритные клетки, оставались неясными.

Для активации Т-клеток ДК поглощают, обрабатывают и представляют антигены в составе основных комплексов гистосовместимости, которые взаимодействуют с рецепторами Т-клеток. Поэтому Кертис и ее коллеги поставили перед собой задачу изучить влияние циркадного времени на поглощение, переработку и презентацию антигенов ДК.
Сначала они подтвердили наличие циркадной цикличности в дендритных клетках, проследив за экспрессией генов молекулярных часов. Затем они обработали антигеном овальбумином две популяции ДК - с нарушенным циркадным ритмом и без него - и обнаружили, что ДК с интактной циркадной сигнализацией обрабатывают овальбумин в осциллирующем ритме с 24-часовым периодом. В то же время в популяции с нарушенной циркадной сигнализацией уровень переработки антигена был низким, а ритм не прослеживался.

Четко установив, что процессинг антигенов в ДК регулируется циркадным циклом, Кертис и компания занялись поиском причин этого явления. В качестве отправной точки был выбран митохондриальный метаболизм, поскольку он является ключевым регулятором функции ДК и управляется молекулярными часами. Здесь исследователи обнаружили знакомую закономерность: ДК с интактной циркадной сигнализацией демонстрировали осциллирующий ритмический фенотип с 24-часовым периодом, в то время как ДК с нарушенной циркадной сигнализацией не проявляли ритмичности и имели стабильно более низкий метаболический выход. Морфология митохондрий, которая непосредственно влияет на митохондриальный метаболизм, также изменялась циркадно-осциллирующим образом.
Так, митохондрии в дендритных клетках с интактной циркадной сигнализацией переключались между слитым и фрагментированным фенотипами примерно каждые 12 часов, в то время как в ДК с нарушенной циркадной сигнализацией во всех исследованных временных точках преобладали фрагментированные митохондрии.

Далее команда Кертис обнаружила, что прямое ингибирование митохондриального метаболизма снижает процессинг антигенов как в интактных, так и в нарушенных ДК, что приводит к значительному снижению активности Т-клеток. Нарушение морфологических колебаний митохондрий также влияло на переработку антигена.
Однако, стимулирование слияния митохондрий усиливало процессинг антигенов во время спадов циркадного цикла(когда митохондрии имеют фрагментированный фенотип) в ДК, не имеющих молекулярных часов, и устраняло дефект процессинга антигенов, наблюдавшийся ранее в ДК, нарушенных молекулярными часами.

Наконец, группа исследователей обнаружила критическую роль кальция в регуляции метаболизма и морфологии митохондрий. Локализация кальция в митохондриях не только подчиняется циркадному ритму в ДК с нарушенными часами(но не в ДК с нарушенными часами), который опосредован митохондриальным транспортером кальция, но и увеличение слияния митохондрий и поглощения кальция приводит к более высоким уровням процессинга антигенов, чем увеличение любого из этих факторов в отдельности.

В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что митохондриальный метаболизм является ключевым регулятором процессинга антигена в ДК и последующей активации Т-клеток, а циркадные осцилляции морфологии митохондрий, обусловленные уровнем кальция, механически связаны с процессингом антигена в дендритных клетках. Всесторонне раскрыв этот процесс, Кертис и ее сотрудники не только доказали возможность модуляции этих механизмов с помощью малых молекул, но и представили многочисленные потенциальные мишени для такой модуляции, заслуживающие дальнейшего изучения.

Помимо того, что психоделики, такие как ЛСД, принимаемые параллельно с психологической поддержкой, вызывают "трипы", было доказано, что они оказывают благотворное воздействие в случаях депрессии, тревоги и зависимости. Хотя эти клинические наблюдения, как правило, ослаблены из-за отсутствия адекватных плацебо-контролируемых условий, несколько исследовательских групп объединяют усилия, чтобы понять, как эти препараты могут иногда превосходить обычные антидепрессанты по эффективности и скорости действия.

Интригующим наблюдением является то, что, хотя известно, что эти эффекты опосредуются одним из 14 специфических серотониновых рецепторов(2A), естественный лиганд этого рецептора, нейромедиатор серотонин, не вызывает таких же результатов. Исследование, опубликованное в журнале Science 16 февраля, предполагает, что ключ к пониманию того, почему наркотики работают, а нейромедиатор нет, может лежать в расположении рецепторов, с которыми связываются галлюциногены. По мнению авторов, химические структуры психоделиков позволяют им пересекать плазматическую мембрану и активировать внутриклеточные рецепторы, которые недоступны для самого серотонина. Другие эксперты в этой области говорят, что полученные результаты могут помочь исследователям разработать новые, негаллюциногенные терапевтические средства для лечения депрессии и сопутствующих заболеваний.

Предыдущие исследования показали, что психоделики способствуют спиногенезу - развитию новых дендритов в нейронах, позволяя им соединяться с другими клетками и тем самым способствуя нейропластичности, что, вероятно, и является причиной их терапевтического эффекта. Рецептор серотонина 2A, который высоко экспрессируется в коре головного мозга, необходим для этой вызванной психоделиками нейронной пластичности. Но это "оставило нас с вопросом, почему серотонин, очень хороший агонист рецептора серотонина 2А, не может производить те же эффекты", - говорит директор Института психоделиков и нейротерапии Университета Калифорнии в Дэвисе Дэвид Олсон.

По словам Олсона, они получили первый "проблеск достойной гипотезы", когда изменили химическую структуру серотонина и серотониноподобных молекул, чтобы посмотреть, как это повлияет на их функциональные свойства. Они обнаружили, что метилирование этих молекул, которое делает их менее полярными, повышает их эффективность в стимулировании нейронной пластичности. По мнению Олсона, это указывает на то, что "жирность" этих соединений, то есть их способность распространяться в неполярных средах, таких как внутренняя часть плазматической мембраны, каким-то образом связана с их способностью вызывать нейропластичность. И в целом, это наводит на мысль о том, что, возможно, рецепторы 2А расположены внутри клеток, и поэтому молекулы должны пересечь внешнюю мембрану клетки, чтобы связаться с ними, говорит он.

Исследователи проверили эту гипотезу с помощью серии экспериментов. Пометив рецептор серотонина 2А флуоресцентными белками, они наблюдали большое их скопление внутри нейронов коры головного мозга. Затем они химически модифицировали DMT(содержащийся в амазонском психоактивном вареве аяхуаска) и псилоцин(присутствующий в "волшебных" грибах), чтобы создать их мембранонепроницаемые версии. Затем они оценили способность исходных и более полярных сортов способствовать росту дендритов в эмбриональных кортикальных нейронах крыс с неповрежденными мембранами или с временными отверстиями в мембране, проделанными с помощью электропорации. Оказалось, что если мембранопроницаемые соединения действовали в обоих сценариях, то непроницаемые - только при воздействии на более проницаемые мембраны. В эквивалентном, обратном эксперименте серотонин сам по себе смог вызвать рост дендритов только при воздействии на мембраны с электропорацией.

Фото 1: Нейрон коры головного мозга (серый), экспрессирующий рецепторы серотонина 2А.

Наконец, команда проверила, может ли облегчение поступления серотонина в нейроны коры головного мозга имитировать действие психоделиков у мышей. Генетически модифицировав транспортер серотонина в этих нейронах, что привело к увеличению количества нейромедиатора в них, авторы обнаружили, что у этих животных увеличилась плотность дендритов и проявилось поведение, которое используется в качестве косвенного признака антидепрессантоподобного эффекта, имитируя действие психоделиков.

Эти данные могут объяснить, почему различные лиганды для одного и того же рецептора серотонина 2А не вызывают одинакового ответа. По мнению Олсона и его коллег, ответ заключается в том, что ДМТ и псилоцин достигают этих рецепторов внутриклеточно, а серотонин - нет.

Но эти наблюдения также поднимают "интригующий" вопрос о том, почему существует такая высокая плотность рецепторов 2A в области, где серотонин не может получить к ним доступ, говорит Олсон. "Значит ли это, что есть что-то еще, что может их активировать?" - задается он вопросом. Например, может существовать психоделикоподобное соединение, вырабатываемое организмом, которое способно связываться с ними, предполагает команда в своем исследовании. Или же "это означает, что они просто неактивный пул, ожидающий экспорта на поверхность клетки?" - говорит Олсон. Эти вопросы все еще остаются открытыми.

Тем не менее, нельзя полностью исключить возможность проникновения серотонина в клетки, говорит Лаура Бон, нейрофармаколог из Института биомедицинских инноваций и технологий имени Герберта Вертхайма UF Scripps в Юпитере(штат Флорида).
"Например, есть доказательства того, что серотонин участвует во внутриклеточных процессах и что нейротрансмиттер может пересекать плазматическую мембрану посредством процесса, подобного диффузии".

"В любом случае, эти результаты потенциально могут помочь в разработке препаратов для лечения нервно-психических расстройств", - говорит нейрофармаколог Университета Содружества Вирджинии Хавьер Гонсалес-Маесо, который не участвовал в исследовании, но предоставил одну из плазмид, использованных в нем. Цель состоит в том, чтобы в конечном итоге "разработать препараты, которые не вызывают галлюцинаций, как псилоцин или ЛСД, но все же ... могут вызывать такие быстродействующие и длительные эффекты", объясняет он. Основываясь на этих наблюдениях, можно подумать о разработке более гидрофобных препаратов, добавляет он.

"Я думаю, что чем лучше мы поймем механизм психоделик-индуцированной нейропластичности, возможно, мы сможем разработать более целенаправленные терапевтические средства с улучшенными профилями безопасности и эффективности", - говорит Олсон. "Это, вероятно... самый важный вывод из исследования", - говорит он.

Информация, которую мы собираем в течение жизни - например, самый быстрый способ добраться до работы или имя нового партнера друга - хранится в синапсах. Считается, что во взрослом мозге новые синапсы формируются с нуля по мере необходимости или путем изменения существующих связей. Теперь же исследование, опубликованное в журнале Nature, обнаружило изобилие готовых "молчаливых синапсов", которые созревают при стимуляции нейронов.

Молчащие синапсы - это полноценные нейронные связи, в которых отсутствует ключевой сигнальный белок - рецепторы AMPA, что делает их неактивными. Считалось, что они характерны только для раннего развития, поскольку предыдущие работы показали, что немые связи исчезают к тому времени, когда мышь достигает взрослого возраста. Но, возможно, исследователи искали не там, где нужно. У молодых животных немые синапсы образуются из более крупных выступов, называемых дендритными шипами. Но у взрослых особей их можно обнаружить на концах нитевидных структур, называемых филоподиями, говорится в новом исследовании.

Идея исследовать филоподии возникла случайно. В предыдущем исследовании группа использовала эпитопно-магнитный анализ протеома (совокупность белков организма, производимых клеткой, тканью или организмом в определённый период времени) (eMAP) для получения изображений дендритных отростков с супервысоким разрешением, чтобы выяснить, "объясняют ли различия в рецепторах нейромедиаторов на них различия в ответах нейронов", - говорит соавтор исследования Марк Харнетт, нейробиолог из Массачусетского технологического института. Во время этого исследования они с удивлением обнаружили, что отростки заполнены филоподиями.

"Филоподии были повсюду, - говорит Харнетт. Одним из основных способов обнаружения синапсов является создание у мышей флуоресцентных версий их основных белков и их последующий поиск с помощью микроскопии. Но диаметр филоподий составляет всего несколько сотен нанометров, поэтому крошечные синаптические белки на них слишком плотно упакованы, чтобы их можно было увидеть с помощью стандартных методов микроскопии - другие белки, прижатые к ним, блокируют визуальный сигнал.
"eMAP работает, заполняя клетку белковыми мономерами, подобными тем, которые используются для впитывания жидкостей в подгузниках", объясняет он. Мономеры образуют поперечные связи, встраивая белки в сетку, которая расширяется при добавлении раствора. Расширение физически разделяет белки внутри ткани, делая их видимыми под микроскопом.

В новом исследовании ученые использовали этот метод на срезах мозга зрительной коры, а затем на других областях мозга у мышей, экспрессирующих флуоресцентно меченные синаптические белки. Они обнаружили, что кончики филоподий действительно покрыты AMPA-дефицитными синапсами. Без AMPA синапсы не могут быть активированы, так как рецепторы очищают ионы магния, которые мешают другим рецепторам, неотъемлемым от синаптической передачи.

Они также поняли, что филоподии распространены гораздо шире, чем они предполагали. Они были обнаружены по всему мозгу и их количество в десять раз превышало ранее описанный уровень, составляя 30 процентов выступов на данном дендритном отростке. Это говорит о том, что такая же доля синапсов в мозге взрослой мыши молчит, ожидая активации.

Чтобы подтвердить, что синапсы действительно молчат, исследователи выпустили нейромедиатор глутамат на кончики филоподий, чтобы имитировать активность в соседнем нейроне. В отличие от синапсов на дендритных отростках, которые реагировали всплеском электрической активности, синапсы на филоподиях не реагировали. Когда команда вымыла ионы магния из того же филоподия, разблокировав рецепторы, обычно активируемые AMPA, молчащий синапс разрядился электрическим током.

"Это большое достижение - получить прямую демонстрацию того, что немые синапсы в изобилии присутствуют у взрослых мышей", - говорит Ян Донг, нейробиолог из Питтсбургского университета, не принимавший участия в исследовании. Ранее группа Донга уже предоставляла потенциальные доказательства существования немых синапсов у взрослых мышей с кокаиновой зависимостью: При воздействии электродом на синапс не возникало никакого ответа, но когда наркотик отменяли, AMPA-рецепторы собирались в синапсе и отвечали на электрическую стимуляцию. Но в такой плотно упакованной области исследователи могли случайно активировать другие клетки, говорит он, поэтому доказательства были косвенными. "В исследованиях в области нейронауки веришь только тогда, когда видишь", - добавляет он.

Затем исследователи пошли еще дальше и отключили синапс, подав ток в AMPA-дефицитный нейрон, одновременно выливая глутамат на его филоподии. Это имитировало одновременное возбуждение двух нейронов, соединенных молчащим синапсом. Уже через несколько циклов стимуляции на синаптической мембране накапливались AMPA-рецепторы, а филоподии начинали напоминать дендритный корешок. Однако проведение того же эксперимента с дендритными отростками не дало никакого эффекта.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что мозг взрослого человека гораздо более пластичен, чем считалось ранее, говорит нейробиолог Грегор Шухкнехт из Гарвардского университета, который не принимал участия в исследовании. Это показывает, что "существует огромный потенциал для перестройки схем", - добавляет он.

Исследование может объяснить, как мозг способен учиться новому без необходимости жертвовать существующими связями, говорят исследователи. Способность мозга использовать различные синапсы "решает дилемму "пластичность против гибкости", - говорит Харнетт. Если все синапсы мозга гибкие, то вы не сможете сохранить старую информацию. Но если все они стабильны, то трудно научиться чему-то новому, говорит он. Вместо этого мозг использует оба способа: колючие синапсы для стабильности и филоподии для гибкости.

Но вместо отдельных категорий группа Харнетта начинает думать о дендритных проекциях как о континууме, от филоподий на одном конце до зрелых шипов на другом. "Это спектр зрелости, силы и пластичности", - говорит автор исследования Димитра Вардалаки, кандидат наук в лаборатории Харнетта.

Инфекции часто сопровождаются симптомами, не связанными непосредственно с возбудителем, такими как вялость и потеря аппетита. Ученые уже давно заинтересованы в том, чтобы понять, как контролируется это так называемое "поведение болезни", поскольку эта информация может пролить свет на влияние мозга на иммунную систему и потенциально привести к новым методам лечения для ускорения выздоровления от множества заболеваний. Исследование на мышах, опубликованное в начале этого месяца в журнале Nature, позволило отследить большую часть этого контроля до набора нейронов, расположенных глубоко в стволе мозга.

"Я думаю, что это действительно значительное достижение", - говорит Кит Келли, заслуженный профессор иммунофизиологии(Университет Иллинойса), который не принимал участия в работе. "Это действительно показывает популяцию клеток в стволе мозга, которые отвечают за связь между тем, что происходит в теле, и тем, что происходит в мозге".

Выявление нейронов, которые вызывают у нас чувство тошноты
Наш организм постоянно пытается поддерживать некое равновесие, контролируя такие вещи, как температура тела, частота возникновения чувства голода и количество сна. Этот тщательный баланс, известный как гомеостаз, помогает нам оставаться живыми и здоровыми в этом мире. "Обычно эти вещи очень хорошо контролируются, и организм действительно отдает этому приоритет", - говорит соавтор исследования Анодж Иланж(Janelia Research Campus, штат Вирджиния), который проводил исследование во время учебы в Университете Рокфеллера в Нью-Йорке.

Когда мы заболеваем, этот баланс меняется, вызывая целый ряд симптомов и физиологических изменений, которые в совокупности называются поведением при болезни и которые могут помочь нам выздороветь.

Предыдущие исследования показали, что по крайней мере некоторые сигналы, которые приводят к поведению при болезни, возникают в стволе мозга, но не определили, где именно в этой структуре. Поэтому Иланж и его коллеги решили провести исследование. Сначала они подвергли лабораторных мышей воздействию липополисахарида(ЛПС) - токсина, состоящего из кусочков мертвых бактерий и вызывающего иммунную реакцию, аналогичную той, которую вызывают живые бактерии.

Как и ожидалось, ЛПС вызвал у животных недомогание: они становились вялыми и теряли аппетит, несмотря на то, что не были заражены патогеном. И этот эффект был сильным, объясняет соавтор исследования, молекулярный биолог Джефф Фридман(Рокфеллеровский университет): "Мыши, подвергшиеся воздействию ЛПС, даже отказывались от пищи после длительного голодания, которое в норме должно было подтолкнуть их к приему пищи".

Затем ученые изучили активность нейронов, обнаружив белок под названием FOS(транскрипционный фактор) в мозге мышей, подвергшихся эвтаназии после введения липополисахарида. FOS участвует в долгосрочных изменениях в мозге и часто выражается после того, как нейроны выстреливают, и поэтому может служить косвенным показателем активности нейронов. Более высокие концентрации FOS указывали на всплеск активности в двух областях: ядре одиночного пути(NTS) и area postrema(AP), которые расположены рядом в стволе мозга.

Но чтобы определить, действительно ли нейроны в этих областях отвечают за поведение при укачивании, необходимо было активировать их без использования ЛПС, поскольку токсин, как известно, вызывает другие изменения в теле и мозге.

Для этого они ввели вирус, который доставляет молекулярный переключатель, чувствительный к антипсихотическому препарату клозапину, непосредственно в область NTS-AP в стволе мозга специальных мышей. Эти мыши были генетически сконструированы таким образом, что при воздействии противоракового препарата тамоксифен только активно работающие нейроны интегрировали этот переключатель в ген, кодирующий FOS.
Это означало, что если впоследствии мышей подвергнуть воздействию клозапина, то нейроны, которые, как оказалось, стреляли в области NTS-AP, куда был введен вирус, пока мыши получали стимулирующую дозу тамоксифена, снова становились активными. Это, по сути, дало исследователям возможность сделать снимок нейронной активности, а также воссоздать этот снимок позже.

Затем исследователи ввели сконструированным мышам ЛПС, а также тамоксифен, стимулирующий переключение, в виде моментального снимка. После нескольких недель восстановления исследователи сделали мышам инъекцию клозапина, и снова нейроны NTS-AP вырабатывали FOS, а мыши демонстрировали поведение, связанное с болезнью, даже без ЛПС в организме. По мнению команды, это подтвердило, что нейроны в области NTS-AP способствуют возникновению плохого самочувствия. Дальнейшие эксперименты с использованием секвенирования одноядерной РНК позволили еще больше сузить специфику нейронов, активированных ЛПС, до нейронов в тех регионах, которые также экспрессируют белок ADCYAP1.

Команда Иланжа также обнаружила, что ингибирование ADCYAP1-экспрессирующих нейронов уменьшило поведение укачивания в ответ на введение ЛПС, хотя и не устранило его полностью.

Келли отметил, что, по его мнению, модель мыши, разработанная командой для реактивации определенной популяции нейронов, "была действительно умной". Он также сказал, что ему было бы интересно увидеть дальнейшую работу над некоторыми проявлениями болезни, не включенными в работу Иланжа, такими как нарушение сна или ряд общих болей и недомоганий, известных под общим названием миалгия.

Патриция К. Лопес, биолог из Университета Чепмена(Калифорния), изучающая поведение при болезни, но не участвовавшая в исследовании, отмечает, что нейроны NTS-AP могут быть не единственными нейронами в мозге, которые способствуют поведению при болезни. В июне другая группа ученых, также опубликовавшаяся в журнале Nature, выявила нейроны, расположенные в гипоталамусе, которые действуют как своего рода центр управления, координирующий лихорадку, потерю аппетита и поведение, связанное с поиском тепла. То, что эти две работы вышли так близко друг к другу и в одном журнале, "было интересно и удивительно", - говорит Лопес. И ствол мозга, и гипоталамус были ранее определены как важные для поведения при болезни, но возможность идентифицировать популяции клеток - это замечательно, говорит она. "Специфика, с которой они достигаются, беспрецедентна".

Лопес отметила интересную особенность в обеих работах: все использованные животные были самцами. Это не редкость в исследованиях мышей, поскольку самки мышей демонстрируют большие колебания температуры тела, связанные с эструсом(потенциально сбивающий фактор, которого ученые, возможно, хотели бы избежать), но это означает, что любые потенциальные различия, связанные с полом, неизвестны.

Команда Иланжа также не смогла исследовать, на какие конкретные телесные сигналы реагировали эти нейроны, хотя они отмечают, что NTS, как известно, передает сигналы от блуждающего нерва - важной линии связи между мозгом и внутренними органами - в то время как AP, как известно, чувствует гуморальные сигналы, такие как белки, выделяемые в кровоток. Они также не смогли исследовать, были ли нейроны активны во время вирусных или других небактериальных инфекций.

Иланж говорит, что выяснение того, как мозг контролирует поведение при болезни, может также открыть дверь к потенциальным методам воздействия на эти механизмы. Например, можно представить себе лекарство, разработанное для того, чтобы помочь хронически больным людям вернуть аппетит.

Как и все клетки нашего организма, иммунные клетки стареют. Со временем они становятся все менее и менее способными бороться с инфекцией, раком и болезнями. Ранее исследователи считали, что процесс старения клеток, известный как клеточное старение, является неизбежным следствием обычной инфекции и времени. Но исследование, опубликованное 15 сентября в журнале Nature Cell Biology, предполагает, что взаимодействие между Т-клетками и антигенпрезентирующими клетками(АПК) на ранних стадиях иммунного ответа на вирусы может определять скорость старения Т-клеток.

Теломеры - это длинные, повторяющиеся последовательности ДНК, которые соединяют хромосомы и защищают их концы от истирания. По мере старения клеток их теломеры становятся все короче и короче с каждым клеточным делением, пока в конце концов они не перестают делиться. Новое исследование показывает, что после инфекции АПК, клетки, которые первоначально запускают иммунный ответ Т-клеток, представляя им чужеродный антиген, обрывают и передают свои теломеры Т-клеткам - белым кровяным тельцам, которые борются с вирусами.

46 хромосом человека показаны синим цветом, а теломеры - белыми точками.

Исследователи обнаружили, что когда АПК доставляют свои теломеры в Т-клетки, последние переходят в конфигурацию, подобную стволовым клеткам, что задерживает их старение. Исследователи также обнаружили, что это взаимодействие повышает долгосрочный иммунитет у мышей, что позволяет предположить, что это открытие может проложить путь к более эффективной вакцинации.

"Эта работа действительно интересна", - говорит Энтони Корравубиас, иммунолог из Калифорнийского университета, который не принимал участия в исследовании. Он говорит, что статья "проливает свет на действительно интересный механизм, который предотвращает старение Т-клеток".

Продление жизни клеток с помощью теломер
Когда в организм попадает чужеродный захватчик, например, вирус, Т-клетки быстро делятся, и их количество резко возрастает. Ранее ученые знали, что Т-клетки используют теломеразу, фермент, который удлиняет теломеры, для борьбы с потерей теломер во время этого быстрого деления, что со временем может привести к укорочению теломер и окончательному старению. Однако теломеразы недостаточно для предотвращения старения Т-клеток, что заставляет ученых искать другой ключевой механизм, отвечающий за защиту от старения Т-клеток.

Исследователи под руководством иммунолога Алессио Ланна(Университетский колледжа Лондона), изначально интересовались ролью, которую играют теломеры в старении иммунных клеток, и анализировали длину теломер во время иммунного ответа, когда обнаружили донорство теломер.

Чтобы выделить иммунные клетки, Ланна и его сотрудники извлекли Т-клетки и клетки АПК из крови участников исследований, затем культивировали эти клетки. Затем они подвергли клетки воздействию смеси антигенов, состоящей из кусочков различных вирусов, чтобы убедиться, что АПК и T-клетки объединились для воспроизведения настоящего иммунного ответа. Наконец, они проанализировали длину соответствующих теломер клеток с помощью метода секвенирования.

"Мы изучали иммунные синапсы между Т-клетками и антигенпредставляющими клетками, когда сделали неожиданное наблюдение, - говорит Ланна. Когда АПК и T-клетки, за которыми они наблюдали, соединялись, теломеры T-клеток становились длиннее, а теломеры АПК сокращались. Это действие удлиняло теломеры принимающих Т-клеток в 30(!) раз больше, чем это могла бы сделать теломераза.

Чтобы выяснить, действительно ли АПК отдают свои теломеры, исследователи пометили теломеры АПК флуоресцентными маркерами. После того как клеткам был представлен антиген, команда ученых увидела, что скопления теломер покидают ядра антигенпрезентующих клеток и собираются в местах соединения клеток АПК и T-клеток. Затем исследователи выделили эти заполненные теломерами везикулы с помощью сортировки везикул, активированной флуоресценцией. После доставки везикул, полученных от АПК, в Т-клетки, даже в их отсутствие, Т-клетки приняли теломерную ДНК АПК и прикрепили ее к концам своих хромосом.

Эти везикулы увеличивали пролиферацию Т-клеток и уменьшали количество Т-клеток с белками-маркерами старения, а также защищали популяции Т-клеток с короткими теломерами от раннего старения, что обнаружила команда. Также увеличилось количество стволовых Т-клеток памяти, которые способны выполнять либо эффекторные функции, либо функции памяти при повторной встрече с патогеном. Эффекторные клетки участвуют в усилении воспаления и уничтожении инфицированных клеток, а клетки памяти сохраняют информацию об угрозах для организма, чтобы запустить будущие иммунные реакции.

Предыдущие исследования, проведенные другими группами, показали, что в конфигурации, более похожей на стволовые клетки, Т-клетки живут дольше, чем дифференцированные, говорит Ланна. Полученные результаты позволяют предположить, что судьба некоторых Т-клеток - станут ли они стареющими или нет - определяется, когда АПК доставляют теломеры в Т-клетки. Это означает, что судьба некоторых Т-клеток предрешена еще до начала иммунного ответа. "Это противоречит догме в области иммунной старости", - говорит Ланна.

Повышение иммунитета in vivo
Оказалось, что донорство теломер также повышает иммунитет в долгосрочной перспективе у мышей. В другом эксперименте исследователи подвергли Т-клетки воздействию вакцины против гриппа, затем одну группу Т-клеток подвергли воздействию везикул, наполненных теломерами, полученных от АПК, а другую группу - везикул без теломер. Затем они ввели Т-клетки отдельным группам мышей, которые также подверглись воздействию H1N1, штамма гриппа, обычно называемого свиным гриппом. Мыши, не получившие никакого лечения, погибли от гриппа почти мгновенно, но оба типа Т-клеток, казалось, защищали мышей после введения вируса. Через 15 дней исследователи снова подвергли обе группы мышей воздействию вируса H1N1. У мышей, получивших Т-клетки, облученные заполненными теломерами везикулами, иммунный ответ на инъекцию H1N1 по-прежнему был сильным, но другая группа, обработанная Т-клетками, умерла сразу же. Это говорит о том, что везикулы, полученные от АПК, могут помочь Т-клеткам поддерживать свою иммунную функцию в течение долгого времени, говорят исследователи.

"Мы знаем, что можем ввести эти везикулы животному, и это защитит его от инфекции в долгосрочной перспективе", - говорит Ланна. По его мнению, везикулы можно даже включать в вакцины, чтобы продлить эффективность иммунизации или устранить необходимость в ревакцинации.

Исследователи также заметили, что АПК доставляют теломеры некоторым Т-клеткам, но не другим, хотя неясно, почему. Используя Flow-FISH, анализ, который подсчитывает клетки и анализирует длину их теломер по одной, команда обнаружила, что наивные Т-клетки - клетки, которые никогда не встречались с антигеном, - и Т-клетки памяти с большей вероятностью принимают теломеры. В то же время различные типы эффекторных Т-клеток менее склонны к этому.

“Помимо потенциального применения в вакцинах, эти открытия могут открыть возможности для лечения, которое стимулирует высвобождение везикул АПК и заставляет Т-клетки с большей вероятностью принимать везикулы, или технологии, которые извлекают и доставляют везикулы”, говорит Ланна. Старение Т-клеток связано с повышенным риском инфекций, рака и слабоумия, добавляет он, и такие методы лечения потенциально могут помочь отсрочить иммунное старение и связанные с ним заболевания.

"Я думаю, что это действительно потрясающее исследование, которое имеет большой потенциал в клинике, поскольку позволяет сделать вакцины более эффективными", - говорит Корравубиас. Кроме того, "было бы интересно лечить пациентов, которые находятся в состоянии хронической инфекции, или в качестве профилактического средства, чтобы помочь им укрепить иммунитет против различных инфекций".

Растущее количество литературы связывает микробиом кишечника с симптомами депрессии в кажущейся круговой взаимосвязи, где одно влияет на другое. Однако, многие исследования, посвященные этой связи, просто объединяют определенные популяции бактерий или диеты с глубоким депрессивным расстройством, оставляя открытыми критические вопросы о глубинных механизмах влияния микробов кишечника на депрессию.

Исследование, опубликованное в прошлом месяце(3 мая) в журнале Cell Metabolism, делает важный шаг к заполнению этих пробелов, демонстрируя на нескольких видах животных, что существует вероятная причинно-следственная связь между тяжестью депрессии и сывороточным уровнем неосновной аминокислоты пролина, который, как показало исследование, зависит как от диеты, так и от активности пролин-метаболизирующих бактерий в кишечнике.

"Насколько мне известно, это первый случай, когда команда действительно демонстрирует причинно-следственную связь между потреблением пролина и депрессивным поведением", - сообщила The Scientist по электронной почте исследователь метаболизма Сандрин Клаус из Королевского колледжа Лондона, которая не работала над исследованием и является главным научным сотрудником компании YSOPIA Bioscience, занимающейся терапией микробиома. "Мне неизвестно о пролин-опосредованной оси кишечник-мозг. Поэтому это совершенно новый механизм действия".

Диета при депрессии: влияние пролина
Предыдущие исследования показали, что пролин, наряду с другими диетическими веществами, играет определенную роль в развитии большого депрессивного расстройства, но "мы обнаружили повышенные уровни не только при глубокой депрессии, но и у испытуемых с умеренной депрессией", - объясняет соавтор исследования Хосе Мануэль Фернандес-Реаль, исследователь из Биомедицинского исследовательского Института Жироны и больницы доктора Хосепа Труэты(Испания). Действительно, тяжесть симптомов коррелировала с уровнем циркулирующего пролина у испытуемых.

Фернандес-Реал и его коллеги обнаружили это, когда сравнили ответы людей на 80-пунктовый опросник о потреблении пищи с оценками по опроснику здоровья пациента-9(PHQ-9), общепринятому клиническому опроснику для диагностики и определения степени тяжести депрессии. По словам Фернандеса-Реала, из всех пищевых нутриентов, указанных в анкете, "наиболее связанным с депрессивными чертами оказался именно пролин". Анализ крови тех же участников подтвердил корреляцию между пролином и депрессивными чертами.

Однако в полученных данных обнаружились некоторые несоответствия, которые потребовали более пристального изучения. Фернандес-Реал объясняет, что "не все испытуемые с повышенным содержанием пролина в рационе имели повышенное содержание пролина в плазме крови, что намекает на участие какого-то еще не обнаруженного фактора". В поисках такого объяснения он и другие исследователи определили состав микробиома участников исследования.

В статье отмечается, что большинство предыдущих исследований, пытавшихся сделать то же самое, не смогли достичь разрешения на уровне видов бактерий и пришли к неубедительным и противоречивым выводам. Однако Фернандес-Реал и его коллеги использовали мультиомический подход, который позволил им связать функции микроорганизмов с конкретными биологическими путями, связанными с депрессией, что обеспечило их исследованию уровень разрешения, которого, по словам Фернандеса-Реала, не хватало в предыдущих исследованиях, которые он называет недостаточно мощными.

У участников исследования уровень пролина в плазме крови был связан с присутствием и активностью определенных кишечных бактерий - люди с высоким потреблением пролина и более высоким уровнем пролина в плазме крови имели другой состав микробиома, чем те, кто потреблял такое же количество пролина, но его циркуляция в крови была меньше. Кроме того, группа обнаружила, что микробные сообщества первых были связаны с более тяжелой депрессией.

Как микробиом кишечника влияет на депрессию
Чтобы определить, существует ли прямая связь между пролином и депрессией, исследователи обратились к моделям мышей и Drosophila melanogaster, которые они ранее использовали для изучения влияния микробиома на когнитивные способности.

Исследователи кормили 10 мышей стандартной диетой, а еще 10 - диетой с добавлением пролина, затем подвергали их стрессовым воздействиям, которые обычно используются для провоцирования депрессии. Через шесть недель у экспериментальной группы уровень пролина в плазме крови был значительно выше, и у них наблюдалось больше признаков депрессивного поведения, таких как отсутствие интереса к сладкой воде и снижение подвижности во время теста на подвешивание хвоста.

Чтобы проверить, какое влияние оказывает микробиом, исследователи взяли образцы фекалий 20 добровольцев(у девяти из них был высокий уровень пролина, и все они продемонстрировали прямую корреляцию между оценкой PHQ-9 и циркулирующим в плазме пролином) и поместили их в обработанных антибиотиками мышей, эффективно внедряя микробиом человека в организм животных.
Когда мышей подвергли еще одному тесту, призванному вызвать депрессивное поведение, исследователи обнаружили, что поведение мышей коррелирует с оценкой PHQ-9 и, следовательно, уровнем циркулирующего пролина у их доноров, а также со смесью микробов, обитающих в их кишечнике.

Полученные данные продемонстрировали, что "определенная микробиота метаболизирует пролин и имеет решающее значение для развития более или менее выраженных симптомов депрессии", - говорит Фернандес-Реал.

Исследователи также провели секвенирование РНК в префронтальной коре головного мозга животных - области мозга, связанной с познанием. Это показало, что гены, связанные с депрессивным поведением, были повышены после пересадки фекалий, и что экспрессия гена транспортера пролина Slc6a20 в мозге коррелировала с поведением мышей и оценками PHQ-9 их доноров микробов.

"Микробиота от людей с самыми высокими показателями депрессии вызывала у мышей эмоциональные черты", - говорит Фернандес-Реал. "Интересно, что в префронтальной коре головного мозга пересаженных мышей наблюдалась повышенная экспрессия генов, которые мы также обнаружили в кишечнике людей с повышенным потреблением пролина".

После этого исследователи перешли к экспериментам с дрозофилами, подвергая контрольных мух дикого типа и мух с пониженным уровнем CG43066 - дрозофильной версии sl6a20 - стрессовым воздействиям, чтобы выяснить, влияют ли транспортеры на проявление депрессивного поведения у животных. Затем они провели те же тесты на дрозофилах, колонизированных бактериями, которые, как было установлено в предыдущих экспериментах, увеличивают или уменьшают метаболизм пролина.
Как показало исследование, снижение гена транспортера пролина или колонизация дрозофилы определенными бактериями, особенно некоторыми видами Lactobacillus, защищает мух от депрессивного поведения.

Депрессия у животных, вопросы у людей
Исследователи не смогли провести аналогичные эксперименты на людях, что, по их мнению, ограничивает выводы, которые можно сделать из их работы. Фернандес-Реал говорит, что в будущем будет важно проверить, например, "влияет ли диета с различным содержанием пролина на депрессивные черты и депрессивную симптоматику".

Хриси Сергаки, исследователь микробиома в Агентстве по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения в Великобритании, который не работал над исследованием, сказал The Scientist по электронной почте, что "использование данных животных моделей - это начало. Они могут помочь нам понять влияние микробиома на работу мозга, но это не обязательно означает, что это будет работать так же и у людей".
Тем не менее, она говорит, что поскольку подобные эксперименты невозможно провести на людях, животные модели, использованные в новом исследовании, могут дать ученым "более глубокое понимание того, как микробиом может влиять на функции организма, в котором он живет", добавляя, что "эти знания могут быть ценными в том, как мы думаем о микробиоме, когда мы перейдем к людям".

Клаус выражает аналогичные чувства. "Моделирование депрессивного поведения у животных - это очень сложный процесс", - пишет она. "Я действительно считаю, что модель дрозофилы была интересной, несмотря на то, что мы не можем напрямую перенести наблюдения за поведением дрозофилы на человека. Однако они полезны для изучения механизмов действия".

Тем не менее, Клаус добавляет, что отсутствие данных об уровне циркулирующего пролина в мышиной модели, в сочетании с повторным анализом той же когорты людей, затрудняют окончательные выводы о механизме микробного метаболизма пролина и его связи с депрессией.

"Авторы продолжают повторно анализировать одну и ту же группу пациентов, настаивая на том, что они всегда находят последовательную микробную подпись с PHQ-9 и пролином", - пишет Клаус. "Но это неудивительно, поскольку пролин коррелирует с показателем PHQ-9 в этой когорте, а показатель PHQ-9 коррелирует с микробной сигнатурой".

Сергаки аплодирует авторам исследования за описание ограничений их работы, добавляя, что исследования микробиома, как известно, трудно воспроизвести и, следовательно, подтвердить. "Я думаю, что все ученые, изучающие микробиом, смотрят на эти исследования критическим взглядом", - сказала она в интервью The Scientist. "Авторы упоминают определенные ограничения своего исследования, которые очень важны. Самый большой вопрос всегда заключается в следующем: корреляция или причинно-следственная связь? Из-за сложности системы на него очень трудно ответить".

Каждый день миллиарды наших клеток умирают, а на их место приходят новые, здоровые. Считается, что в здоровом кишечнике, как и в большинстве тканей, тип клеточной смерти, называемый апоптозом, почти полностью опосредует этот процесс самостоятельно. Но исследователи из RIKEN в Кобе(Япония), подозревают, что они обнаружили новый вид клеточной смерти в кишечнике плодовой мушки.

Новый процесс, который они называют эребозом или "глубокой темнотой", может присутствовать и в других тканях, сообщает команда 25 апреля в журнале PLOS Biology, и если он будет обнаружен у людей, это может повлиять на наше понимание заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Случайное открытие альтернативы апоптозу
"Догматическая идея заключается в том, что апоптоз участвует в обороте клеток в кишечнике", - сказал The Scientist соавтор исследования Са Кан Ю, биолог из RIKEN. Он говорит, что эта догма настолько сильна, что поначалу он сопротивлялся мысли о том, что рассматривает новую форму клеточной смерти.

Проект начался несколько лет назад, когда Ю и аспирантка RIKEN Ханна Цесельски искали фактор, регулирующий системные эффекты рака. Белок под названием Ance - форма человеческого ангиотензин-превращающего фермента, который участвует в регуляции кровяного давления и электролитного баланса у людей, - был главным кандидатом. Исследователи начали составлять карту расположения Ance в тканях всего тела плодовой мушки Drosophila melanogaster, используя антитело, которое маркирует белок зеленым флуоресцентным белком(GFP), и это привело их к кишечнику.

Их эксперименты по визуализации показали, что некоторые клетки кишечника полны Ance, в то время как другие производят очень мало. Заинтригованные, они решили выяснить, почему.

Ю и его команда решили, что они наткнулись на новый тип клеток, сильно выражающих Ance, которые они решили назвать клетками Ance. Эти клетки Ance "были очень странными", - говорит Ю. Когда команда наблюдала за клетками Ance, они увидели, что многие из них начали терять белки, органеллы и важные молекулы, необходимые им для выживания. Производство АТФ замедлилось. Их ядра разбухли, затем сплющились и в конце концов исчезли. Клетки также начали терять свой GFP, светясь все менее ярко. Тот факт, что клетки со временем теряли флуоресценцию, дал сигнал исследователям, что клетки Ance "очень динамичны" и, должно быть, переживают период изменений. Вскоре они пришли к мысли, что клетки, возможно, приближаются к концу своей жизни.

Миллион(или, по крайней мере, три) способа умереть в кишечнике
Все клетки имеют ограниченный срок жизни, и их смерть может наступить несколькими путями. По мере старения и накопления мутаций внутренние или внешние сигналы вызывают апоптоз, который можно представить как организованное самоуничтожение. Клетка сжимается и распадается на дискретные упаковки, называемые апоптотическими телами, которые затем поглощаются иммунными клетками, пожирающими клетки, называемыми фагоцитами.
Реже поврежденные, испытывающие недостаток кислорода или раковые клетки могут подвергаться некрозу, разбухать и в конечном итоге разрываться, чтобы выплеснуть свое содержимое в организм. Клетки также могут погибнуть в результате аутофагии - процесса, напоминающего самопоглощение, который, как считается, происходит из-за недостатка пищи. При аутофагии клетки растворяют свое внутреннее содержимое через аутофагосомы - большие везикулы, которые расщепляют содержимое клетки.

Глубокая темная смерть: Исследователи нового исследования обнаружили новый тип клеточной смерти в клетках кишечника Drosophila melanogaster, который отличается от других типов клеточной смерти несколькими ключевыми моментами: при апоптозе, наиболее распространенном процессе клеточной смерти, внутренние и внешние сигналы вызывают сокращение тела клетки, органелл и ядра по мере разрушения цитоскелета и ДНК. Клетка распадается на дискретные пакеты, содержащие части клетки, называемые апоптотическими телами, которые впоследствии поглощаются фагоцитами(не показано). Некроз происходит, когда ткань повреждена или лишена кислорода. Тело клетки и органеллы расширяются, в результате чего клетка становится пористой. Органеллы разрушаются. В конце концов, клетка лизируется и выбрасывает свое содержимое во внеклеточную сыворотку. Во время аутофагии клетка образует аутофагосомы - везикулы, которые сливаются с лизосомами, образуя аутофаголизосомы, которые расщепляют содержимое клетки. Цитоскелет остается нетронутым. Во время эребоза, или "глубокой темноты", клетка кишечника теряет органеллы. Клетки также теряют важные цитоскелетные белки, а микроворсинки на апикальной поверхности кишечной клетки уменьшаются. Ядро клетки проходит период расширения, затем уплощается и сжимается, в конечном итоге фрагментируясь.

В тот момент Ю и его команда все еще пытались объяснить активность клеток Ance в контексте других форм клеточной смерти, особенно апоптоза, поскольку считается, что именно он является наиболее распространенным фактором быстрого(раз в четыре дня - три недели) обновления тканей кишечника. Они начали искать доказательства того, что клетки Ance вырабатывают маркеры некроза и аутофагии, других, менее распространенных форм клеточной смерти. Но им не удалось найти доказательств того, что происходит какая-либо из этих трех форм. Более того, инактивация каспаз(молекул, обычно присутствующих в клетках, подвергающихся апоптозу, которые сигнализируют клеткам о начале разрушения) с помощью микроРНК не остановила клетки от потери органелл, белков или АТФ.

Чтобы выяснить, что происходит, исследователи использовали общий маркер клеточной смерти под названием TUNEL, который маркирует фрагментированную ДНК. TUNEL пометил некоторые клетки Ance, но не другие. Клетки, которые были помечены, имели более низкий уровень сигнала GFP и более плоские ядра, что убедительно свидетельствовало о том, что эти клетки действительно приближаются к концу своей жизни.

Исследователи также проверили, сохраняется ли этот недавно описанный, связанный с Ance путь к смерти у мутантов дрозофилы, у которых отсутствуют важные белки, связанные с апоптозом, некрозом и аутофагией. Во всех случаях эребоз сохранялся. В целом, полученные ими результаты указывают на один вывод: Ance был маркером конечной судьбы клетки - вид клеточной смерти, который никто не описывал ранее, и который они решили назвать эребозом.

Эребоз: больше вопросов, чем ответов
Ю признает, что технически команда не доказала, что клетки умирают в результате эребоза, и не проработала многие детали. Хотя они зафиксировали, что эти клетки претерпевают процесс, от которого, похоже, трудно оправиться, они не показали их исчезновение в реальном времени. Они могут оставаться живыми, предполагает Ю, существуя неопределенно долгое время в новом, низком метаболическом состоянии. Кроме того, пока неизвестно, как именно эреботические клетки начинают терять органеллы или разрушать цитоплазматические белки. "Очень трудно доказать, что клетка умирает", - говорит Ю, - "Это почти... философский вопрос". Но без органелл и ядра, говорит Ю, вполне логично, что смерть для этих клеток не за горами.

Если эребоз является путем смерти, это может помочь объяснить запутанные результаты других исследований, говорит Андреас Бергманн, биолог из Медицинской школы Массачусетского университета, не участвовавший в исследовании, который написал точку зрения на статью, опубликованную 26 апреля в журнале PLOS Biology.
"Я был очень взволнован, когда увидел эту работу", - говорит Бергманн, поскольку в течение многих лет его лаборатория испытывала трудности с демонстрацией апоптоза "с помощью стандартных апоптотических маркеров". И в некоторых предыдущих исследованиях ингибирование апоптоза в клетках кишечника замедляло оборот клеток, а в других - нет. Это указывает на то, что может быть задействован какой-то другой механизм.

Полученные результаты также могут иметь клинические последствия. По словам Ю, дефект клеточного оборота связан с несколькими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, включая язвенный колит и гастроэнтерит. Если эребоз происходит в кишечнике человека, он может нарушиться и сыграть свою роль в некоторых заболеваниях. Сейчас Ю работает над тем, чтобы понять, какие гены и белки участвуют в эребозе, а его коллеги проверяют, существует ли этот процесс у млекопитающих и в других тканях дрозофилы.

И, как ни странно, исследователи уже обнаружили, что Ance на самом деле не требуется. Процесс сброса молекул, органелл и сплющивания ядер не прекращался, когда Ance вырубали с помощью мРНК. Таким образом, хотя клетки кишечника склонны поглощать Ance во время эребоза, исследователи пока не знают, почему.

Важность или отсутствие важности Ance - не единственная загадка эребоза, которую еще предстоит разгадать. Ученые говорят, что предстоит еще много исследований. Например, они хотят узнать больше о том, какие гены и белки контролируют эребоз и в каких других тканях он может происходить.

Радиация наносит обширные повреждения ДНК клеток. Для многих клеток повреждения слишком сложны для восстановления, и клетки погибают, что делает радиотерапию передовым методом лечения рака. Однако некоторые опухолевые клетки устойчивы к радиации: они восстанавливают нанесенные повреждения и выживают.
Новое исследование, опубликованное 28 апреля в журнале Science, показало, что опухолевые клетки выигрывают время для ремонта, самостоятельно нанося более мелкие, легко восстанавливаемые повреждения своей ДНК, расширяя окно, в котором они могут восстановить более обширные повреждения, вызванные радиацией.

"Исследование представляет собой интригующий и непредвиденный результат того, что опухолевые клетки способны стимулировать "вторичную волну разрывов нитей" в ответ на такой стресс, как ионизирующее излучение", - сказал в электронном письме The Scientist Дэвид Гевиртц, фармаколог из Университета Содружества(Вирждиния), не принимавший участия в исследовании.
Сотрудники его собственной лаборатории также наблюдали такие разрывы, пишет он, но не смогли определить их происхождение. Авторы считают "виновником" каспаза-активируемую дезоксирибонуклеазу(CAD).
"Вопрос о том, могут ли самоповреждения ДНК, вызванные CAD, способствовать возникновению различных фенотипов резистентности, представляет собой фундаментальный вопрос, который в конечном итоге может привести к появлению новых терапевтических стратегий" - говорит Гевиртц.

Нормальные, не раковые клетки защищают себя от радиационного повреждения с помощью механизма, который помогает им избежать клеточного деления, когда хромосомы запутываются или разрываются. "Если материнская клетка повреждена, две дочерние клетки наследуют повреждения, и это не может быть устойчивым в долгосрочной перспективе - этого также должны избегать раковые клетки", - говорит Клаус Сторгаард Сёренсен, биолог-онколог из Университета Копенгагена и соавтор настоящего исследования.
Однако в раковых клетках этот механизм часто не работает. Исследователи хотели понять, как раковые клетки избегают деления клеток после облучения.

В результате анализа клеток рака костей человека CAD оказался потенциальным участником этого процесса. Уже было известно, что CAD разрушает ДНК во время апоптоза клеток. "После облучения линий раковых клеток человека исследователи заметили "загадочные зазубрины" в ДНК обработанных клеток - повреждения, о которых писали в некоторых "недоступных исследованиях" в этой области", - говорит Сёренсен. Это были не полные разрывы или другие серьезные повреждения, а однонитевые разрывы, возникающие через 12-18 часов после облучения.

Сёренсен и его коллеги обнаружили, что эти разрывы зависят от активности CAD. Когда команда отключила ферментативную активность CAD, клетки стали более чувствительными к радиации. Клетки, лишенные CAD, также преждевременно вступали в митоз.
"Кроме того, у мышей, которым были имплантированы человеческие опухоли, клетки дикого типа CAD продолжали пролиферировать после облучения, в то время как опухоли с дефицитом CAD подвергались в основном длительной остановке роста в ответ на облучение, - пишет Гевиртц. "Это согласуется с предпосылкой о том, что индуцированные CAD разрывы обеспечивают преимущество в выживании".

Сёренсен предполагает, что CAD дает клеткам время на восстановление радиационных повреждений перед делением. "Возможно, CAD создает эти легко восстанавливаемые повреждения, которые могут работать как стоп-сигнал для раковых клеток - раковые клетки принудительно останавливаются прямо перед митозом, чтобы материнская клетка была защищена от деления с трудно восстанавливаемыми радиационными повреждениями. Эти простые повреждения восстанавливаются непрерывно и быстро, пока материнская клетка заканчивает восстановление сложных повреждений".

Активность CAD обычно контролируется каспазами - ферментами, способствующими апоптозу. Однако авторы обнаружили, что химическое ингибирование активности каспаз не останавливает формирование зазубрин ДНК. Вместо этого, каспаза-активированная дезоксирибонуклеаза по-прежнему физически связана со своим ингибитором ICAD.
"CAD, насколько мы можем судить, перемещается вместе с модулятором, который держит его под контролем. Вот как, вероятно, раковые клетки могут управлять им и использовать его", - говорит Сёренсен. "Полноценный апоптотический путь не является необходимым для такого ответа".

"Новизна этого опыта заключается в обнаружении того, что вместо опосредованного каспазой расщепления ICAD, которое приводит к высвобождению и активации CAD, бинарный комплекс сам рекрутируется в места повреждения ДНК и затем вызывает вторичное повреждение", - говорит Чуань-Юань Ли, биолог-онколог из Медицинского центра Университета Дьюка, который не участвовал в исследовании. "С точки зрения механики, неожиданно и необычно, что этот комплекс сам по себе обладает такой функцией".

Ли говорит, что ему хотелось бы увидеть более строгие проверки того, что однонитевые разрывы, индуцированные CAD, отвечают за защиту от радиации. В статье исследователи сообщают, что раковые клетки, лишенные CAD, демонстрируют повышенную радиочувствительность и уменьшенный рост колоний после облучения. По словам Ли, "рост колоний можно объяснить альтернативными эффектами", так как для появления роста колоний требуется от недели до 10 дней. "Мы не знаем, идет ли речь о долгосрочной генетической нестабильности или о краткосрочных разрывах нитей".

Авторы разработали ингибиторы CAD и сейчас проверяют, что может означать ингибирование CAD для лечения рака. В то время как раковые клетки становятся более чувствительными к радиационному повреждению после ингибирования каспаза-активированной ДНКазы, этот эффект не наблюдается в нормальных клетках.
"Если мы ингибируем CAD в раковых клетках, которые захватили фермент и используют его не по назначению, мы сможем сделать раковые клетки избирательно более чувствительными к радиации", - говорит Сёренсен. Кроме того, Сёренсен считает, что ингибирование CAD можно использовать для того, чтобы сделать опухоли более заметными для иммунной системы.
"Подталкивание облученных клеток к делению помогает вызвать и показать новые антигены и усилить иммунную сигнализацию", - говорит он, давая иммунным клеткам новые цели для атаки.

Некоторые из самых передовых современных методов лечения, от иммунотерапии до редактирования генов, основаны на принципе замены более функциональных версий определенных типов клеток или генов в них. В исследовании, опубликованном 16 марта в журнале Science Translational Medicine, ученые сообщают, что им удалось добиться этого в мозге мыши, очистив критическую популяцию иммунных клеток, известных как микроглия, и заменив их новыми. Более того, по их словам, эта процедура привела к улучшению симптомов у мышей с нейродегенеративным заболеванием, связанным с нарушением работы микроглии.

Хотя микроглии долгое время уделялось меньше внимания, чем нейронам, они играют важную роль в мозге, включая очистку мертвых клеток и дефектных белков, а также формирование памяти. Дисфункция микроглии связана с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, что делает их привлекательной терапевтической мишенью.

В новом исследовании ученые попытались заменить микроглию. Некоторые типы иммунных клеток можно заменить путем пересадки костного мозга, поскольку клетки костного мозга перекачивают иммунные клетки в кровь. Но группа обнаружила, что микроглия - это нечто иное: она слишком укоренилась в мозге, чтобы ее можно было вытеснить новыми клетками. Поэтому группа попробовала лечение, сочетающее пересадку костного мозга с химическим веществом, которое убивает существующие микроглии, и обнаружила, что это позволяет новым микроглиям закрепиться. Однако, как сообщают исследователи, замещенные клетки вели себя иначе, чем те, которые они заменили, например, более активно очищали клетки от клеточного мусора.

Затем исследователи проверили, может ли этот метод замены изменить состояние микроглии. Они использовали мышей с нейродегенеративным заболеванием, вызванным низким уровнем белка просапозина в микроглии и других клетках, и обнаружили, что замена их микроглии трансплантатами от мышей без этого заболевания улучшила подвижность и продолжительность жизни животных.

"По сути, любое генетическое заболевание, поражающее микроглию, может стать фантастической мишенью", - сказал соавтор исследования Мариус Верниг из Стэнфордского университета. "Потому что в этом случае вы знаете, что устранили проблему".

Команда Вернига планирует испытать процедуру на обезьянах, и ищет способ сделать протокол менее токсичным. Группа также планирует проанализировать, могут ли различия, которые они обнаружили между старыми и новыми микроглиями, повлиять на их функцию.

Высокий уровень холестерина в крови в результате диеты или болезни связан с повышенным риском рецидива рака молочной железы. Экспериментальные данные показывают, что раковые клетки могут использовать эту молекулу для подпитки роста опухоли или для ослабления иммунной системы.
Но исследование, опубликованное 2 февраля в журнале Molecular Therapy, сообщает, что синтез холестерина может происходить и в самих опухолевых клетках, стимулируя метастатический рост. Этот процесс опосредован связью между клетками тройного негативного рака молочной железы(TNBC) и фибробластами из легких. Ученые смогли ингибировать этот сигнальный каскад и уменьшить метастазирование в легких, лечив мышей наиболее распространенными препаратами, снижающими уровень холестерина - статинами.

"Это исследование открывает перспективный путь, с помощью которого можно воздействовать на холестериновые пути для лечения TNBC, что согласуется с эпидемиологическими исследованиями, которые показывают потенциальную пользу статинов у пациентов с TNBC", - пишет в электронном письме The Scientist радиационный онколог и эпидемиолог рака Кевин Нид из MD Anderson, который не принимал участия в работе.

TNBC - особенно трудно поддающийся лечению рак. Его название отражает отсутствие трех рецепторов на поверхности клеток, которые имеются у других подтипов рака молочной железы и на которые обычно направлено лечение. По словам Бингчен Хан, исследователя рака в Медицинском центре Седарс-Синай(Лос-Анджелес) и соавтора нового исследования, смертность пациенток с TNBC выше, чем у людей с другими подтипами. Еще одной отличительной чертой TNBC является его склонность к распространению на другие органы, особенно на легкие и мозг. Хан объясняет, что он и его коллеги были заинтересованы в лучшем понимании молекулярной основы этой склонности к метастазированию.

Хан и его соавторы сначала изучили профиль экспрессии генов клеток TNBC в поисках ключевых секретируемых факторов, которые могут проложить путь к колонизации легких. Используя культивируемые клетки, они сравнили профиль опухолевых клеток с низким и высоким уровнем биомаркера, который используется в качестве предиктора(предсказатель) метастазирования TNBC в легкие, и обнаружили группу хемокинов, которые были значительно повышены в клетках TNBC, склонных к метастазированию. Проанализировав образцы опухолей молочной железы человека, Хан и его коллеги также обнаружили, что более высокие уровни экспрессии этих хемокинов отрицательно коррелируют с продолжительностью жизни больных раком молочной железы без метастазов в легких. Эксперименты на мышах показали, что отключение этих сигнальных молекул в клетках опухоли молочной железы значительно уменьшало присутствие раковой ткани в легких животных.

Хан и его коллеги задались целью выяснить, как эти хемокины способствуют метастазированию. Серия экспериментов на клеточных линиях человека и мыши, а также на мышах с TNBC привела их к открытию сигнального каскада, который работает как петля положительной обратной связи между опухолевыми клетками и клетками легких.
Хемокины с повышенной активностью, впервые выявленные в клетках TNBC(известные как CXCL1, 2 и 8), стимулируют фибробласты в легких выделять другие хемокины(CCL2 и 7), которые передаются раковым клеткам в метастатическом очаге в легких и побуждают их синтезировать холестерин. Затем эта молекула вызывает образование новых кровеносных сосудов в легком, что имеет решающее значение для метастазирования.

"Участие холестерина в этом процессе было неожиданным", - говорит Хан. Холестерин был связан с плохим исходом у больных раком молочной железы - например, путем ослабления иммунного ответа, отбора клеток с более высокой метастатической способностью или стимулирования секреции внеклеточных везикул, стимулирующих прогрессирование рака молочной железы. Но Хан говорит, что это исследование - первое, в котором сообщается, "что вновь синтезированный холестерин играет роль в метастазировании в легкие пациентов с тройным негативным раком молочной железы". Он добавляет, что холестерин поступает не из пищи, а из самих опухолевых клеток.

"Эти раковые клетки нашли способ производить свой собственный холестерин, обманом заставляя фибробласты выделять факторы, которые затем действуют на раковые клетки, чтобы они начали производить холестерин, среди прочих факторов, участвующих в образовании новых кровеносных сосудов", - объясняет Эрик Нельсон, фармаколог-онколог из Иллинойского университета(Урбана-Шампейн), который не участвовал в этом исследовании. "Это открывает новую функцию для холестерина, пополняя растущий список того, как раковые клетки могут использовать холестерин в своих интересах", - добавляет он.

Хан и его коллеги использовали симвастатин, одобренный препарат статинов для снижения уровня холестерина, для лечения TNBC в мышиной модели. Препарат вводился мышам назально с помощью наночастиц, которые специально нацелены на опухолевые клетки. У мышей, получавших такое лечение, было меньше метастатических узлов и снижена плотность кровеносных сосудов в метастатическом очаге в легких по сравнению с контрольной группой, получавшей только наночастицы без препарата.

Ретроспективные исследования больных раком молочной железы, принимающих статины, показывают, что эти препараты действительно могут снижать частоту рецидивов рака молочной железы и смертность. «Однако, в настоящее время трудно сказать, почему именно так происходит", - говорит Нельсон, - "и влияют ли они на описанную здесь петлю клеточной коммуникации". Однако новое исследование дает дополнительную поддержку "потенциальной пользе статинов для пациентов с TNBC", - говорит Нид.

Однако эти результаты еще нуждаются в проверке на людях, сказали Нельсон и Нид в интервью The Scientist. Хан согласен с ними, добавляя, что его команда планирует продолжать совершенствовать комбинацию наночастиц и симвастатина, которую они использовали в этом исследовании. Специфичность наночастиц подвергает опухолевые клетки воздействию более высоких уровней препарата по сравнению с пероральным приемом, что может усилить его действие на них, объясняет он. Но он также признает, что эти исследования находятся на ранней стадии, и предстоит пройти еще "долгий путь", прежде чем наночастицы можно будет использовать для лечения раковых больных.

Согласно общепринятому мнению, эволюция обусловлена мутациями, которые случайно возникают в геноме организма, и те из них, которые делают организм лучше для выживания или размножения, затем распространяются благодаря естественному отбору. Однако новое исследование подтверждает противоположную идею о том, что процесс мутации неравномерно распределен по геному.
Работа, опубликованная 12 января в журнале Nature, обнаружила расхождение в скорости мутаций среди генов модельного растения Arabidopsis thaliana. В частности, гены, играющие решающую роль в выживании и размножении, мутируют гораздо реже, чем менее важные.

Арабидопсис - небольшое цветковое растение со сравнительно небольшим геномом, что делает его популярной системой для генетических исследований. Исследование, которое началось в Институте биологии Макса Планка(Германия) и было перенесено в Калифорнийский университет в Дэвисе, когда ведущий автор и ученый-растениевод Дж. Грей Монро получил там работу, показало, что скорость мутации внутри генов на 58 процентов ниже, чем в областях генома вокруг них. Кроме того, гены, считающиеся важными, имели на 37 процентов более низкий уровень мутаций, чем те, изменения в которых с меньшей вероятностью могут привести к катастрофическим последствиям.

"Мутации распределяются таким образом, что это, по-видимому, полезно для растения", - говорит Монро в интервью The Scientist.
"Это открытие является "частью непрерывного движения, которое происходит с тех пор, как мы начали изучать последовательность ДНК, которое опровергает идею о том, что мутации одинаково вероятны во всем геноме, и проясняет, как происходит эволюция", - объясняет Монро. Он добавляет, что его работа является первым комплексным анализом эукариотического вида, который связывает механизмы, определяющие изменчивость частоты мутаций на клеточном уровне, с выводом о том, что более важные гены кажутся защищенными от мутаций. Она также проясняет и подкрепляет результаты более ранних исследований, которые указывали на неслучайную частоту мутаций, но результаты которых были менее четкими или полученными с помощью более старых методов.

Монро и его коллеги обнаружили свидетельства специфических эпигенетических характеристик, таких как метилирование цитозина, которые предотвращают возникновение мутаций в этих регионах, что не похоже на защитные барьеры. Эти структуры и изменчивость скорости мутаций в пределах генома одного организма, говорит Монро, позволяют предположить, что "эволюция создала механизмы, которые изменили то, как работает эволюция".

Блокирование мутаций
Ученые уже почти сто лет доказывают, что мутации не происходят случайно. Монро не первый, кто показал предвзятость мутаций - предыдущие исследования включают в себя статью 2005 года в Journal of Molecular Evolution, демонстрирующую повышенную частоту мутаций вблизи теломер хромосом, публикацию 2011 года в Nature Reviews Genetics, предполагающую существование предвзятости мутаций во всем геноме человека, и обзор 2012 года в BioEssays, который предполагает, что организмы могут развивать более высокую частоту мутаций в тех областях генома, где изменения были бы наиболее выгодными. Благодаря методологическим усовершенствованиям и тщательному эпигенетическому анализу, команда Монро добавила еще один кусочек к головоломке.

Монро и его команда провели исследования линий накопления мутаций(MA), в которых организмы отделяются друг от друга и тщательно инбридируются(прим. инбридинг - близкородственное скрещивание) на протяжении нескольких поколений, а геномы всех особей секвенируются и тщательно изучаются на предмет изменений. Этот метод стал возможен с появлением и ростом доступности высокопроизводительного секвенирования генов и позволяет исследователям выявлять небольшие и редкие мутации с большей точностью и легкостью, чем предыдущие методы.
Он также минимизирует степень, в которой организмы, защищенные от хищничества и нехватки ресурсов и выведенные искусственно, подвергаются естественному отбору. По словам Лоуренса Херста, эволюционного генетика Университета Бата , который не работал над исследованием, новая работа представляет собой методологическое усовершенствование по сравнению с работой 2004 года, которая в значительной степени опиралась на моделирование, добавив, что новое исследование служит "посыпкой сверху" остального объема работ в этой области.

Основная часть исследования заключалась в том, чтобы убедиться, что исследователи наблюдают настоящую скорость мутаций - что, по словам Херста, остается сложной задачей даже при использовании лучших методов и инструментов в этой области, - а не влияние естественного отбора. Для этого команда секвенировала несколько растений Arabidopsis и их потомство в течение 8-25 поколений каждое, что позволило вырастить даже нездоровые растения. Они также включили несколько братьев и сестер из каждого поколения в свои линии MA, чтобы наблюдать эти изменения до того, как на них подействует отбор.

На фото: Arabidopsis thaliana.

Исследователи также проверили возможность того, что мутации в основных генах на самом деле не были менее распространены, а просто казались таковыми, потому что не позволяли семенам расти или формироваться в первую очередь. По словам Монро, такое "смещение в сторону выживания" ослабило бы выводы работы. Поэтому авторы исследования рассчитали мутационную предвзятость среди "молчаливых" мутаций, которые не приводят к функциональным изменениям и при синтезе новых белков кодируют ту же последовательность аминокислот, что и раньше. Эффект, как показано в статье, все еще присутствует среди молчащих мутаций, а также в некодирующих областях генов, называемых интронами, что позволяет предположить, что разная скорость мутаций "лучше всего объясняется истинной разницей в мутациях", а не отбором, говорит Монро.

Чтобы выяснить, как возникают эти различия в частоте мутаций, команда оценила обратимые эпигенетические особенности, такие как доля цитозинов, которые были метилированы - модификация, которая делает основание склонным к потере аминогруппы, превращая его в тимин - и как эта доля связана с частотой мутаций. Они также провели эксперимент ATAC-seq, который позволяет количественно определить доступность хроматина по всему геному, и обнаружили, что хроматин, который был более доступен, а не плотно намотан или связан с гистонами, имел нарушения репарации эксцизии нуклеотидов, что означает, что он не мог легко исправить поврежденную ДНК. Доступность ДНК и метилирование цитозина коррелировали с более высокой частотой мутаций, в то время как другие регионы мутировали меньше - эффект, который, как подозревает Монро, может быть защитным от вредных изменений.

Монро говорит, что главным выводом из работы является то, что она ставит под сомнение представления о случайности мутаций и направленности эволюции - вывод, который, по его словам, вызвал возражения. Между тем, ученые расходятся во мнении, почему возникло предубеждение против мутаций. Монро предполагает, что блокирование мутаций в важных генах имеет эволюционную выгоду. Но в комментарии к статье в Nature эволюционный биолог Мичиганского университета Цзяньчжи Чжан, который не работал над новым исследованием, утверждает, что преобладающей движущей силой, скорее всего, является нечто иное, чем естественный отбор. Он говорит, что результаты исследования кажутся достоверными, но гипотеза авторов о причинах возникновения мутационной предвзятости его убеждает меньше.

"Отбор на более низкий мутагенез возможен, но отбор, как ожидается, будет довольно слабым, - говорит Чжан в интервью The Scientist, - потому что снижение мутагенеза не влияет на приспособленность особи с пониженным мутагенезом; оно влияет только на приспособленность потомства этой особи".

Херст разделяет схожие взгляды, предлагая множество альтернативных гипотез. Например, он ссылается на исследование геномов раковых опухолей, опубликованное в журнале Nature Communications в 2012 году, которое показало, что порядок, в котором генетические домены реплицируются(удваиваются) во время митоза, коррелирует с частотой мутаций. Это подтвердило более раннее сообщение о более низкой частоте мутаций в ранних реплицирующихся доменах у людей, опубликованное в журнале Nature Genetics в 2009 году, объясняет Херст.

"У нас есть некоторые доказательства того, что рано реплицирующиеся гены могут быть более важными", - говорит Херст в интервью The Scientist, хотя он предполагает, что этот процесс вряд ли является селективным. Вместо этого он предполагает, что к концу процесса репликации в клетках могут просто закончиться доступные нуклеотиды, и они будут обходиться тем, что осталось, что повышает вероятность ошибок.

По мере того, как ученые продолжают совершенствовать технологии генетического скрининга и секвенирования, такие исследования, как работа Монро и его команды над эпигенетическими структурами, должны позволить, наконец, получить окончательные ответы на огромное количество вопросов без ответов, мешающих этой области. Пока же Иниго Мартинкорена, молекулярный биолог, изучающий мутации в Институте Wellcome Sanger(Великобритания) надеется, что ученые сосредоточатся на трех ключевых вопросах, которые до сих пор ускользали от внимания.

Первые два вопроса просты: эволюционировало ли смещение мутаций для защиты генома или это "просто случайность различной репарационной деятельности в разных эпигенетических регионах", - говорит он, - и каковы точные механизмы, приводящие к изменению скорости мутаций. Но Мартинкорена также говорит, что по мере того, как ученые узнают больше, возможно, придется пересмотреть ключевые допущения в генетических и эволюционных исследованиях.
По его словам, исследователям необходимо определить, "какое влияние эта вариация оказывает на наши методы изучения эволюции генома", поскольку не учет мутационной предвзятости в исследовательских экспериментах может привести к неточным моделям, которые придают чрезмерное влияние естественному отбору для объяснения появления новых признаков.

"Например, в геномике рака вариации скорости мутаций по всему геному были известны и тщательно изучались в течение последнего десятилетия, и это сыграло решающую роль в понимании происхождения мутаций в раке и помогло открыть новые гены рака", - говорит Мартинкорена, ссылаясь на исследования о происхождении мутаций в раковых опухолях. "Область эволюции отстает на несколько лет от области геномики рака в этом вопросе".

В начале 2000-х годов археологи, работавшие на территории современной Сирии, обнаружили полные скелеты 25 лошадеподобных животных в впечатляющем погребальном комплексе, в котором также находились человеческие скелеты вместе с золотом, серебром и другими драгоценными материалами. Гробницы возрастом 4300 лет находились в древнем месопотамском городе Умм-эль-Марра.

Многие из лошадей, очевидно, были убиты, возможно, принесены в жертву перед захоронением. Их кости отличались по форме от костей лошадей, ослов, ослиц и других современных лошадей. В течение многих лет исследователи задавались вопросом, могут ли это быть останки кунгасов - мощных лошадиных гибридов, которые высоко ценились месопотамцами и упоминались в различных письменных источниках.

Генетический анализ показал, что скелеты лошадей, обнаруженные в Умм-эль-Марре, действительно были гибридами, почти наверняка легендарными кунгасами, что делает их самыми ранними из известных гибридов, выведенных человеком. В исследовании, опубликованном 14 января в журнале Science Advances, ученые также определили, какие виды животных месопотамцы, вероятно, разводили вместе для получения кунгасов тысячи лет назад, что долгое время оставалось неопределенным.

Но когда Ева-Мария Гейгл, палеогенетик из Института Жака Моно(Париж), и ее коллеги впервые приступили к работе над костями эквида(лошади) из Умм-эль-Марры, они поняли, что им предстоит нелегкая задача.

Захоронение лошади из Умм-эль-Марры, Сирия

"Было ясно, что нам придется нелегко, потому что они уже были похожи на мел", - объясняет она. Тысячи лет погребения в жаркой, сухой сирийской местности означали, что сохранилось очень мало ДНК. Команда обратилась к секвенированию ядерной ДНК, которое анализирует фрагменты ДНК и сшивает последовательности вместе для создания более крупной последовательности, и к целевому анализу ПЦР, который выбирает высокоинформативные участки в митохондриальном и ядерном геномах для исследования. Используя этот подход на образцах шести лошадей из Умм-эль-Марры, исследователи проанализировали митохондриальные гены, которые передаются от матери, и гены Y-хромосомы, которые передаются от отца.

Это позволило получить достаточно данных от двух из шести лошадей, чтобы обнаружить, что митохондриальная и Y-хромосомная ДНК явно содержат гены двух разных видов лошадей, пишут исследователи в своей статье. Митохондриальная ДНК принадлежала ослам, а Y-хромосомы - одной из групп лошадей, называемых гемионами - в данном случае, вероятно, сирийским диким ослам, также известным как гемиппы. Но этот результат был основан лишь на небольшом количестве ДНК и не доказывает, что лошади из гробницы были гибридами первого поколения, с геномами, унаследованными от матери и отца двух разных видов.

Последние сирийские дикие ослы(последний живой экземпляр умер в зоопарке в Вене в 1927 году) - были довольно маленькими животными, ростом около 1 метра в плечах, в то время как кунги из Умм-эль-Марры были ростом 1,3 метра в плечах. Однако, основываясь на древних останках, ученые ранее предполагали, что более современные животные были карликовыми потомками более древних гемипсов.

"Чтобы проверить свои первоначальные выводы, команда обратилась к сравнению целых геномов - подходу, который стал доступен для исследований такого рода только в последние десять лет", - объясняет Гайгль. Несмотря на то, что лучший образец из всех лошадей Умм-эль-Марра содержал лишь малую часть исходного генома животного, команда все же смогла обнаружить тысячи однонуклеотидных полиморфизмов(SNP) в ДНК. Это позволило им сравнить геномы различных лошадей, в том числе лошадей, ослов и различных диких ослов, таких как персидские онагры из Ирана, кианги из Тибета и хуланы из Монголии, с геномами лошадей из Умм-эль-Марры.
"Во всех анализах результаты, полученные для эквидов Умм-эль-Марра, иллюстрируют промежуточное положение между ослами и гемипсами", - отмечается в статье. Филогенетическое дерево, построенное исследователями, также показало, что лошади из Умм-эль-Марры были наполовину ослами, наполовину сирийскими дикими ослами, что подтверждает гипотезу о том, что они были гибридами первого поколения этих двух животных. "Очень приятно, что мы смогли разгадать эту загадку", - говорит Гайгль.

Анализ проводился на основе геномов, полученных от некоторых из последних выживших сирийских диких ослов и генома одного древнего сирийского дикого осла, полученного от особи возрастом 11000 лет, найденной в неолитическом археологическом памятнике Гёбекли-Тепе на территории современной Турции. "В то время, в доисторические времена, сирийский дикий осел был гораздо крупнее", - объясняет Гайгль. Авторы отмечают, что их исследование подтверждает предыдущие исследования, предполагающие, что более мелкие, более поздние сирийские дикие ослы, скорее всего, были карликовыми формами, а более высокие особи были нормой для этого вида в древние времена.

Поймать сирийских диких ослов, учитывая, что это были очень быстрые, не одомашненные животные, было бы очень сложно для древних селекционеров. "Это объясняет, почему эти кунги были такими дорогими и престижными", - говорит Гейгль. В древних текстах описывается, что кунги стоили в шесть раз дороже осла. Они также входили в приданое при заключении королевских браков и использовались для запряжки колесниц, принадлежавших представителям элиты.

Они ценились и как боевые животные. В артефакте под названием "Штандарт Ура", найденном на территории современного Ирака и представляющем собой деревянный ящик с инкрустированными изображениями войны и мира, которому 4600 лет, есть изображения кунгасов, запряженных в боевые колесницы и топчущих врагов.

Один из авторов исследования, Джилл Вебер, раскапывает захоронения эквидов(инсталляция А) в Умм-эль-Марра, Сирия

В древних текстах слово "ANŠE.BARxAN", написанное клинописью, используется для обозначения кунгаса. "Но на протяжении тысяч лет никто точно не знал, что это было за животное", - говорит Людовик Орландо, эволюционный генетик из Национального центра научных исследований Франции(CNRS), который не участвовал в исследовании, но помог разработать методику, использованную в работе.

Современная геномика, похоже, наконец-то раскрыла точное значение этого загадочного термина, отмечает он: "По этой причине я думаю, что это очень крутая находка". Он также говорит, что хотя исследователи имели доступ лишь к небольшому количеству ДНК образцов из Умм-эль-Марры, этого было достаточно, чтобы сделать надежный вывод и определить, что родителями этих гибридов действительно были ослы и сирийские дикие ослы.

Полин Ханот, археобиолог из CNRS, которая не принимала участия в новой работе, изучала более поздние примеры захоронений лошадей и говорит, что ей интересно, что еще мы можем узнать о кунгасах, изучая их кости. "Форма их костей, вероятно, полностью отличается от других видов, но это не то, что очень хорошо известно, - объясняет она. Внутренняя структура, в частности, может дать больше информации о том, насколько быстрыми и сильными были эти животные".

И она согласна с Гайгл в том, что исследование показывает, насколько ценными были лошади в целом для древних обществ, учитывая, как трудно было разводить ныне исчезнувших сирийских диких ослов. "Это действительно иллюстрация того, насколько лошади были важны в этих прошлых цивилизациях", - говорит она.

В передовом методе лечения рака, известном как CAR T-клеточная терапия, некоторые иммунные клетки пациента удаляются и модифицируются для экспрессии синтетического рецептора CAR, который позволяет клеткам цепляться за раковые клетки и уничтожать их.
С помощью нового метода, разработанного на мышах, CAR T-клетки теперь могут быть получены in vivo, без удаления и повторной пересадки клеток, а затем использованы для лечения совершенно другого заболевания. У мышей CAR T-клетки были нацелены на ранозаживляющие клетки, называемые фибробластами, и таким образом уменьшали образование рубцовой ткани на сердце.

"Способность генерировать CAR T-клетки in vivo теперь делает каждый медицинский центр потенциальным местом лечения рака", - сказал The Scientist Джеффри Молкентин, молекулярный биолог из Детской больницы Цинциннати, не принимавший участия в исследовании.
"Если этот метод будет использоваться для терапии рака или других заболеваний, то теперь вам больше не понадобится предприятие GMP по производству клеток", - говорит он, имея в виду нормативные требования, связанные с производством CAR-T вне организма.

Поскольку сердце не может восстанавливать утраченные клетки, образование рубцов имеет решающее значение после инфаркта или другой травмы сердца для поддержания структуры органа и его способности перекачивать кровь. Однако рубцы делают сердце жестким, ухудшают его работу и могут привести к сердечной недостаточности.
В предыдущем исследовании Хайг Агаджанян и Джонатан Эпштейн из Университета Пенсильвании создали CAR T-клетки вне организма, традиционным способом, для воздействия на белок, активирующий фибробласты(FAP), который является поверхностным антигеном активированных фибробластов. У мышей с повреждением сердца CAR T-клетки нацеливались на активированные фибробласты и уменьшали сердечный фиброз.
Однако CAR Т-клетки, созданные ex vivo("вне организма"), могут сохраняться в течение нескольких месяцев после пересадки пациентам. "Активированные фибробласты необходимы для заживления ран, поэтому если у вас есть устойчивые антифибробластные CAR T-клетки, это может стать риском в случае будущих травм", - говорит Хамиде Пархиз, соавтор настоящего исследования и молекулярный биолог из Университета Пенсильвании.

Целью данного исследования было получение CAR Т-клеток, обладающих лишь временной активностью, поэтому Агаджанян и Эпштейн объединились с Пархиз, специализирующейся на целевой наномедицине, и Дрю Вайсманом из Penn Medicine, соавтором технологии мРНК, используемой в вакцинах Pfizer/BioNTech и Moderna COVID-19.
Подход команды использует инъекцию мРНК, чтобы заставить Т-клетки мышей производить свой собственный CAR(химерный антигенный рецептор), который нацелен на FAP на фибробластах. Подобно вакцинам COVID-19 на основе матричной РНК, эта мРНК заключена в липидные наночастицы. Исследователи направили эти наночастицы на Т-клетки, украсив частицы антителами против CD5, рецептора, естественно экспрессируемого Т-клетками.

В ходе опыта, Т-клетки захватили мРНК и транслировали ее для производства FAPCAR. Но поскольку мРНК нестабильна, производство CAR было лишь кратковременным. "Примерно через 24-48 часов после введения липидных наночастиц мы обнаружили от 15 до 22 процентов FAPCAR-положительных Т-клеток у мышей, получавших лечение. Затем этот показатель постепенно снижается, и через неделю после инъекции вы не видите никакой экспрессии FAPCAR", - говорит Пархиз.

Чтобы проверить, насколько хорошо работают созданные in vivo CAR T-клетки, исследователи вводили мышам ангиотензин II и фенилэфрин, чтобы вызвать повышение кровяного давления. Подождав неделю, пока возникнет фиброз, команда ввела мышам липидные наночастицы, содержащие мРНК.
Когда мышей обследовали через две недели, их сердечные функции улучшились по сравнению с контрольными мышами, у которых был вызван фиброз сердца, но которых не лечили CAR T-клетками, что оценивалось с помощью эхокардиографии. Рассматривая сердечную ткань мышей, исследователи обнаружили, что рубцовая ткань в желудочках уменьшилась у некоторых обработанных мышей настолько, что они были неотличимы от здоровых контрольных. Сохранялась только рубцовая ткань вокруг кровеносных сосудов, поскольку этот фиброз вызывается фибробластами, не экспрессирующими FAP, на который нацелены Т-клетки.

Пархиз и ее соавторы основали компанию для разработки платформы для перепрограммирования иммунных клеток с целью создания готовых терапевтических средств, которые, в отличие от нынешних CAR-T клеточных терапий, не нужно будет подбирать под каждого пациента. В перспективе, по словам Пархиз, мРНК может быть использована для перепрограммирования других типов клеток для более широкого спектра применения.
Например, по ее словам, мРНК может быть направлена на перепрограммирование эндотелиальных клеток, которые могут быть использованы для лечения таких повреждений, как острый респираторный дистресс-синдром, угрожающее жизни состояние легких.

Тем не менее, Молкентин подчеркивает, что этот подход является "прецедентным", позволяя проводить временную терапию с помощью CAR-клеток. "Они все равно будут вести себя как лекарство, в течение ограниченного периода времени. Эффект не будет необратимым, но его можно будет использовать многократно".
"Для меня это новаторское решение, и я думаю, что это начало совершенно новой эры в том, как мы будем более избирательно лечить человеческие болезни".

Коллективное поведение животных часто проявляется в завораживающих визуальных образах роящихся насекомых, стай птиц в полете и косяков рыб, пульсирующих под водой как единое целое. Теперь исследователи сообщают, что они нашли возможную причину необычного проявления коллективного поведения косяков рыб в серных источниках в Мексике: отпугивание хищников. Результаты исследования появились 22 декабря в журнале Current Biology.

Автор исследования, поведенческий эколог Лейбницкого института пресноводной экологии и внутреннего рыболовства Джулиана Лукас объяснила изданию The Scientist, что серные молли(Poecilia sulphuraria) собираются в большие косяки у поверхности источников с низким содержанием кислорода, чтобы избежать гипоксии. Там они готовы к нападению хищников, таких как зимородки, питанги и другие птицы. При появлении угрожающего раздражителя эти "рыбные ковры", как их называет Лукас, неоднократно волнообразно взмучивают воду, ныряя вниз на несколько секунд, что побуждает их соседей подражать их поведению. Ученые решили выяснить, почему.

Команда создала привлекательные охотничьи насесты вблизи рыбных косяков, с которых хищные птицы могли наблюдать за рыбами и нападать на них. В период с апреля 2017 по 2018 год исследователи сняли на видео более 940 нападений птиц на косяки. Соавтор исследования Йенс Краузе, поведенческий эколог также из Института Лейбница, пишет в электронном письме The Scientist, что "нам нужно было отслеживать поведение рыб, чтобы измерить скорость и размер рыбных волн. Это потребовало сложных алгоритмов машинного обучения". Ученые также измерили количество волн, произведенных в ответ на атаку, а также время ожидания между атаками одной и той же птицы. Наконец, они отслеживали успех атаки - действительно ли птица поймала рыбу.

"Вначале мы просто документировали то, что происходит на самом деле. Какие хищники вызывают волны? Когда мы это видим? Какие колебания происходят в системе и какова динамика?" - говорит Лукас, которая вспоминает, что каждое утро по прибытии к серным источникам ее окружал запах тухлых яиц. "Но чтобы действительно точно определить, что волнообразное поведение молли не просто коррелирует с хищниками, а действительно вызвано их присутствием, нам действительно нужен был эксперимент".

На втором этапе исследования команда сосредоточилась на изучении влияния поведения волн на одного хищника – большую питангу(Pitangus sulphuratus). Они выбрали эту птицу, потому что она охотится "небольшими размашистыми атаками, при которых они фактически не ударяются о воду", - объясняет Лукас, - и поэтому обычно не вызывает волнового поведения у рыб. Это позволило исследователям наблюдать за ее поведением как при экспериментальном наличии, так и при отсутствии волн молли. "В нашей системе мы смогли отделить волны от настоящего хищника и показать, что происходит без волн и с ними", - говорит она. Они также сравнили поведение питанги с поведением зимородка(Chloroceryle americana), зафиксированным на первом этапе полевых наблюдений.

После того, как исследователи убедились, что птица питанга присутствует на охотничьем насесте у серного источника, они дождались нападения одной птицы, а затем экспериментально вызвали волны у серных молли, используя выстрел из пращи, чтобы запустить в косяк небольшой круглый предмет, такой как горошина или M&Ms, имитируя последующее нападение. Они также произвели контрольные выстрелы в воду вдали от косяка, которые не вызвали волн у молли.

Птица зимородок(Chloroceryle americana) с серной молли

Видеозаписи исследователей показали, что экспериментальные выстрелы вызывали волны, сходные по количеству, размеру и скорости с волнами, наблюдавшимися в первоначальных полевых наблюдениях при нападении зимородков. После того, как волны были созданы, среднее время ожидания между нападениями для питанг и зимородков удвоилось, что говорит о том, что волны могут побудить хищников отложить следующее нападение. Более того, когда птицы видели большее количество экспериментально вызванных волн, интервалы между их атаками увеличивались, а вероятность успешно поймать рыбу уменьшалась по сравнению с контрольными экспериментами, в которых волны не создавались. Питанги также увеличивали частоту смены охотничьих насестов, когда волны были более частыми.

Лукас рассказала что, хотя команда не может подтвердить адаптивную цель этого волнообразного поведения, исследователи подозревают, что волны - это нечто большее, чем простой механизм бегства для молли. Как пишет Краузе, серные молли могут оставаться под водой от 30 до 40 секунд, но в волнах они ныряют лишь на одну десятую этого времени. "Если бы это было чисто спасательное поведение, они бы не стали добровольно возвращать себя в зону досягаемости хищника, возвращаясь на поверхность раньше, чем нужно".

Авторы пишут в статье, что помимо побега есть еще одна возможность, которая заключается в том, что волновое поведение служит сигналом для хищника, что рыба заметила его и поэтому не будет легко поймана. Краузе полагает, что целью волн может быть сочетание "бегства, запутывания хищника и подачи сигнала. Бегство почти наверняка развилось первым, а остальные - вторым". Лукас добавляет, однако, что запутать хищника в качестве причины было бы очень сложно.

Джеймс Герберт Рид, поведенческий эколог из Кембриджского университета, не участвовавший в исследовании, написал в электронном письме The Scientist, что исследование не раскрывает, являются ли поверхностные волны адаптивными в том смысле, что они снижают индивидуальный риск хищничества. "В мире природы существует множество закономерностей, таких как рябь песчаных дюн и химические спирали, которые явно не имеют никакой адаптивной функции", - пишет он.

Лукас говорит, что она планирует изучить некоторые из этих моментов, в том числе и то, "могут ли молли по-разному реагировать на разных хищников". Она также хочет исследовать, как информация распространяется по косяку, изучая поведение серной молли на индивидуальном уровне во время образования волн, что может включать отслеживание отдельных рыб и изучение их скорости, взаимодействия друг с другом, плотности косяка и расстояния между особями.

В дополнение к острому обонянию, слуху и зрению у мелких млекопитающих может быть дополнительный способ обнаружения хищников: теплочувствительные защитные волоски, способные улавливать инфракрасное излучение, испускаемое теплым телом.
Новое исследование, опубликованное 8 декабря в журнале Royal Society Open Science, опирается на неопубликованные данные, собранные не биологом, а физиком Яном Бейкером, который разрабатывает инфракрасные датчики для британской оборонной компании.

Бейкер уже давно приносит свою работу домой, используя инфракрасные камеры с датчиками для сканирования полей и лесов возле своего дома в Саутгемптоне(Англия), в поисках животных.
Ряд интересных наблюдений - например, тот факт, что кошки, похоже, "складывают" свое тело за холодным носом во время охоты, а также аналогичное изгибающееся поведение у проносящихся сов - привели Бейкера к гипотезе, что, возможно, этим хищникам "приходится скрывать свое инфракрасное излучение, чтобы иметь возможность поймать мышь, фактически скрывая свое тепло".

Хищники, такие как кошки и совы, изменяют свое поведение во время охоты, возможно, чтобы скрыть свою тепловую сигнатуру от потенциальной добычи.

В рамках своего исследования Бейкер поместил волоски мыши под микроскоп, и то, что он увидел, сразу показалось ему знакомым, рассказывает он в интервью газете Times. Защитные волоски мыши - длинные, грубые пряди, которые образуют защитный слой над подшерстком животного - выглядели похожими на структуры, которые он часто видел в своих датчиках. В частности, волоски содержали равномерно расположенные полосы пигмента, которые в датчике позволяют прибору фокусироваться на определенных длинах волн света.

Измерение полос подтвердило идею о том, что, как и в тепловой камере, волоски, похоже, настроены на 10-микронную длину волны света - тепловую сигнатуру, излучаемую многими живыми существами. Это был мой момент "Эврики", - рассказывает Бейкер.
После этого Бейкер обнаружил подобные волоски у землероек, белок, кроликов и других видов, причем некоторые из них имели еще более сложную структуру защитных волосков, что говорит о "действительно сложной оптической фильтрации". Если такие волоски действительно способны улавливать тепло, это означает, что многие виды имеют сенсорную защиту на 360 градусов.

Тим Каро, профессор эволюционной экологии Бристольского университета в Англии, который не принимал участия в работе, сказал в интервью Times, что исследование рисует "интригующую картину". Хельмут Шмитц, исследователь из Боннского университета в Германии, изучающий способности насекомых к инфракрасной чувствительности, называет полученные результаты "правдоподобными". Но оба исследователя отмечают, что необходимо дальнейшее изучение, чтобы связать структуру волосков с их функцией. Одним из направлений, говорит Шмитц, было бы подтверждение того, что клетки кожи у основания волосков действительно могут чувствовать мельчайшие изменения температуры.

Бейкер продолжает изучать поведение животных вблизи своего дома, которое может подтвердить его гипотезу. Недавно он разработал пару "горячих глаз" из датчиков, которые должны имитировать глаза совы, и использует их для изучения того, как крысы реагируют на взгляд имитируемого хищника, хотя эта работа не была опубликована. Кроме того, Бейкер добавляет, что надеется на то, что другие подхватят нить его работы для более детального изучения этого явления. "У животных, которые активны ночью, есть свои секреты", - говорит он. "Должно быть, мы многого не понимаем".

У летучих мышей-вампиров экстравагантная диета. Как следует из названия, они питаются исключительно кровью других животных, на которых охотятся в темноте. Однако получить все питательные вещества из этого кровавого источника не так-то просто. В крови много белка, но мало жиров и сахаров. Предыдущие исследования, включая более ранний эталонный геном, пытались понять, как летучие мыши-вампиры приспособились жить за счет такой своеобразной диеты, но анализ новой, еще более полной и точной последовательности генома этого вида, позволяет по-новому взглянуть на этот вопрос.

Сравнение недавно собранного генома обыкновенной летучей мыши-вампира(Desmodus rotundus) - одного из трех сохранившихся видов летучих мышей-вампиров, с 25 геномами других видов летучих мышей выявило 13 генов, отсутствующих только у этого вида. Возможно, эти потери способствовали тому, что летучие мыши-вампиры предпочитают и способны питаться кровью, а также другим признакам, например, их замечательным когнитивным способностям. Даже среди летучих мышей летучие мыши-вампиры считаются умными, социальными животными; известно, что они отрыгивают кровь сородичам, которым грозит голод, особенно тем, кто делился с ними кровью в прошлом.

Первый геном этого вида, секвенированный вместе с метагеномом кишечника животных, выявил некоторые геномные сигнатуры, связанные с кровопусканием, и подчеркнул роль микробов кишечника в обеспечении питательными веществами, которые не так легко получить из крови. "Но хотя это исследование дало нам много информации", - сказала The Scientist биоинформатик Университета Калифорнии в Беркли Йоселин Гутьеррес-Герреро(которая не участвовала ни в одном из этих геномных анализов), - более высокое разрешение и глубина секвенирования нового генома, достигнутые благодаря усовершенствованным технологиям секвенирования, позволяют более детально изучить геномный ландшафт и лучше понять адаптацию летучей мыши к питанию кровью".

В новом анализе, который еще не прошел экспертную оценку, D. rotundus сравнивается с 25 видами летучих мышей, что на 16 видов больше, чем было доступно на момент составления предыдущей последовательности генома. В частности, в новое исследование были включены шесть недавно секвенированных видов из семейства летучих мышей-вампиров - листоносых летучих мышей(Phyllostomidae). Включение этих родственников, особенно некоторых ближайших родственных линий вида, "позволяет нам точно определить, что именно произошло на этой ветви, приведшей к появлению летучих мышей-вампиров", - говорит Майкл Хиллер, генетик из Центра трансляционной геномики биоразнообразия LOEWE в Германии и соавтор статьи.

"Потеря гена означает отсутствие его функциональной копии. Это может произойти в результате полного удаления гена из генома или наличия его остатков, для которых рамка считывания настолько разрушена сдвигами кадров, ранними стоп-кодонами и другими мутациями, что ген вряд ли сможет кодировать функциональный белок", - говорит Хиллер.

Разработка методов обнаружения потерь генов - сложная задача. Ошибки секвенирования, проблемы выравнивания или эволюционные изменения, которые изменяют гены, но не инактивируют их, могут привести к неправильному определению того, является ли ген функциональным или нет. Ранние исследования потерь генов предполагали много ручной работы.
В последние годы Хиллер и его команда работали над точным определением потерь генов в более широком масштабе у млекопитающих, выявляя роль этих геномных изменений в различных фенотипических адаптациях. Хиллер объясняет, что сейчас его команда хотела исследовать, "могла ли потеря генов предков способствовать физиологическим и метаболическим изменениям, связанным с очень специальной диетой летучей мыши-вампира".

"Потери генов часто следуют за диетической специализацией, когда некоторые гены больше не нужны в повседневной жизни животного", пишет Хуабин Чжао, молекулярный эволюционный биолог из Уханьского университета в Китае, который не принимал участия в новом исследовании. До секвенирования первого генома летучей мыши-вампира Чжао и его коллеги выявили у летучих мышей потерю генов вкусовых рецепторов для сладкого и горького вкусов, на которые приходится 3 из 13 потерь, отмеченных в научной работе.

Рисунок 1: Иллюстрация органов и анатомических участков, в которых 10 недавно обнаруженных отсутствующих генов играют важную роль.

По словам авторов, остальные 10 ранее не были описаны. По словам Гутьеррес-Герреро, многие из них дают подсказки о том, как летучие мыши получают максимум питания из крови, которая, как известно, бедна питательными веществами.

Среди генов, утраченных D. rotundus, есть два, вероятно, участвующих в усилении секреции инсулина. Летучие мыши, возможно, не нуждаются в большом количестве инсулина, учитывая низкое содержание сахара в их рационе. По словам Хиллера, ранее было показано, что они не выделяют много инсулина, что может быть связано с необходимостью поддерживать ограниченное количество глюкозы, получаемой из их рациона, в кровеносной системе.

У летучих мышей также отсутствует ген, который, как считается, участвует в ингибировании трипсина - фермента, участвующего в переваривании и усвоении белка. Более высокий уровень активности трипсина мог бы в конечном итоге помочь им переварить богатую белком пищу. Между тем, потеря гена REP15 может способствовать выделению железа, не позволяя летучим мышам отравиться этим металлом, который в изобилии содержится в крови.

Некоторые из вновь выявленных потерь генов связаны с другими аспектами образа жизни животных, предполагают авторы. Один из них, по-видимому, связан с социальными способностями летучих мышей: у них отсутствует ген, разрушающий 24S-гидроксихолестерин, метаболит холестерина, который, как известно, играет различную роль в развитии и функционировании мозга. Эта потеря может означать, что в мозге летучих мышей повышен уровень этого метаболита, что, как было показано, улучшает пространственную память у мышей и может объяснять исключительную социальную память летучих мышей.

"Несмотря на то, что D. rotundus является культовым видом, хорошо изученным на физиологическом и морфологическом уровне, предостережения и неопределенности относительно функциональных последствий потери генов остаются, потому что у нас все еще много пробелов в наших знаниях", - говорит Хиллер.

Например, новый анализ показал, что антимикробный ген RNASE7 функционально отсутствует у вампиров, тогда как предыдущий геномный анализ показал, что он находится под положительным отбором - обнаруженные мутации были интерпретированы как повышающие его бактерицидную способность. Противоречивые выводы порождают новые вопросы.
Чжао предполагает, что это может означать, что инактивирующие мутации, обнаруженные группой Хиллера, присутствуют не у всех особей вида; Хиллер говорит, что это "очень маловероятно", учитывая количество мутаций, присутствующих в RNASE7. Но если RNASE7 действительно нефункциональна у D. rotundus, будущие исследования должны будут точно определить, против каких патогенов направлен ее белок и что он делает у других видов летучих мышей.

Африканские легочные рыбы(Protopterus spp.) часть года живут в воде. Однако во время ежегодных засушливых сезонов они зарываются в ил, сворачиваются и выделяют невероятное количество слизи, которая затем затвердевает, образуя защитный кокон. Этот процесс, известный как эстивация, позволяет животным выживать на суше в течение многих лет, защищая их от полного высыхания до тех пор, пока не вернется вода, и тогда они вновь обезвоживают свое тело и снова пускаются в плавание.
Большинство ученых считали, что кокон инертен, однако исследование, опубликованное 17 ноября в журнале Science Advances, свидетельствует об обратном. Авторы обнаружили, что слизистый кокон наполнен белыми кровяными клетками, называемыми гранулоцитами, которые создают внеклеточные ловушки для захвата бактерий и защиты животных от сепсиса, кожных инфекций и потери крови.

"Это животное, которое в этот короткий момент времени может, подобно силовому полю, расширить свое тело за пределы его возможностей", - говорит Эшли Пауст, позвоночный палеонтолог из Музея естественной истории Сан-Диего, который не принимал участия в исследовании. "Тот факт, что у них есть активно делящиеся клетки, и они носят эти гранулоциты в своих тканях, почти как хранилище, - это действительно здорово, - продолжает он. Это новый пример "хранения чего-то, что нужно для другой части жизненного цикла".

Уже давно существовали намеки на связь между иммунной системой и коконами легочных рыб. В работе 1931 года, в которой описывались все клетки крови легочных рыб, указывалось на возможную роль гранулоцитов в эстивации, поскольку они преобладают во время пребывания животных на суше, а другие исследования показали, что у легочных рыб тонны гранулоцитов. "Эти животные похожи на мешки с гранулоцитами, - говорит эволюционный иммунолог Ирен Салинас из Университета Нью-Мексико. Гранулоцитов так много, что когда исследователи пытаются рассмотреть другие типы клеток, им приходится искать способы обойти гранулоциты, которые автофлуоресцируют.

Салинас и ее коллеги нашли дополнительные доказательства связи гранулоцитов и кокона в исследовании, опубликованном в 2018 году, в котором они проанализировали протеомы кожной слизи и кокона во время перехода из воды на сушу. "Мы начали видеть процессы, удивительные с иммунологической точки зрения", - говорит Салинас, "включая маркеры гранулоцитов в протеоме кокона". Они также показали, что гранулоциты, которые обычно находятся в почках и стенках кишечника, мигрируют в кожу во время процесса эстивации, который исследователи вызывают в лаборатории, постепенно удаляя воду из аквариумов с легочными рыбками. В новой работе исследователи более тщательно изучили, откуда берутся гранулоциты, появляющиеся в коже.
"Сначала мы обнаружили их миграцию в крови, что указывало на то, что они должны покинуть ткани, где обычно обитают, и переместиться в кожу, а когда они попали в кожу, мы не знали, чего ожидать" - говорит Салинас.

Используя различные типы визуализации, исследователи выяснили, что гранулоциты перемещаются за пределы кожи и мигрируют в кокон. "Внезапно мы поняли, что кокон - это не просто сухая слизь. Это была живая структура, в ней было множество клеток, и они были живыми", - объясняет Салинас.
С помощью профилирования разных видов бактерий ученые обнаружили, что живые гранулоциты в коконе делают внеклеточные ловушки, заполненные иммобилизованными бактериями, создавая своеобразный микробиом, который отличается от микробиома кожи обитающих в воде легочных рыб. Когда они опрыскивали коконы ДНК-азами, которые уничтожали эти внеклеточные ловушки, у животных возникали кожные инфекции, кровоизлияния и огромное увеличение количества циркулирующих бактерий, что соответствовало септицемии.
Анализируя экспрессию генов, исследователи также обнаружили, что многие про-воспалительные гены активируются во время эстивации, что может помочь гранулоцитам остаться в живых, пишут они в статье.

"Это новая функция для старого органа, который считался просто физиологическим барьером, чтобы избежать высыхания рыбы", - говорит Ориол Суньер, иммунолог из Школы ветеринарной медицины Пенсильванского университета, который не принимал участия в работе. "Мы можем рассматривать это как новую форму иммунитета, с точки зрения того, что это как экстракорпоральный иммунитет", - объясняет он, по аналогии с "иммунным жилетом", который надевают на животных при переходе к наземному образу жизни.

"Интересным аспектом для последующих исследований будет то, в какой степени они заражаются естественным путем и есть ли микроорганизмы, которым благоприятствуют условия эстивации", - говорит Уоррен Бурггрен, сравнительный физиолог из Университета Северного Техаса, который не принимал участия в исследовании. Что касается вывода о том, что у легочных рыб сложный микробиом кокона, он говорит: "Я нисколько не удивился, увидев, что легочная рыба, как и почти все другие организмы, на самом деле представляет собой сообщество".

Многие виды ящериц могут отбрасывать хвост, чтобы отвлечь хищника, пока они убегают; эта способность известна как аутотомия хвоста. Затем животные отращивают свои хвосты, но отращенный придаток представляет собой просто хрящевую трубку: у него отсутствуют все скелетные и нервные структуры исходного хвоста.

Теперь исследователи из Университета Южной Калифорнии обнаружили способ, позволяющий траурным гекконам(Lepidodactylus lugubris) успешно отращивать "идеальные" хвосты, говорит ведущий автор исследования Томас Лозито, биолог-регенератолог из Медицинской школы Кека. Он и его коллеги создали нейронные стволовые клетки, не реагирующие на сигнальную молекулу, которая стимулирует производство хряща, а затем ввели эти клетки ящерицам, у которых были ампутированы хвосты. В каждом случае животные отрастили хвосты с нормальным анатомическим строением, сообщает команда 14 октября в журнале Nature Communications.

Гистология полностью регенерированного хвоста геккона: мышцы окрашены в белый цвет, хрящи - в красный, пролиферирующие клетки - в зеленый, а ядра клеток - в синий.

Лозито рассказал The Scientist, что успех команды на животном, которое обычно считается несовершенным регенератором, дает надежду на то, что удастся вызвать совершенную регенерацию у других видов, включая человека. "Мы вместе с коллегами особенно заинтригованы произошедшим ростом нервов, потому что это имеет значение для помощи пациентам с травмами спинного мозга сформировать новые нервы".

Лозито и его научная группа ранее показали, что взрослые нервные стволовые клетки производят белок под названием Hedgehog, который вызывает производство хряща вместо костей и нервов. Однако, у развивающегося эмбриона данный белок вырабатывается только нервными стволовыми клетками на нижней(брюшной) стороне хвоста, освобождая верхние(дорсальные) клетки для развития скелетной и нервной ткани.

Чтобы имитировать это эмбриональное состояние, команда извлекла нервные стволовые клетки из спинного мозга хвоста гекконов, и с помощью CRISPR-Cas9 редактирования вырубила ген Smo. Клетки, лишенные Smo, не способны реагировать на Hedgehog, объясняет Лозито, и поэтому не производят хрящ. Затем исследователи ввели клетки с нокаутом Smo в только что ампутированные обрубки хвостов генетически идентичных взрослых гекконов(которые размножаются бесполым путем), а через 28 дней команда ампутировала и собрала вновь выросшие хвосты для анализа.

"Результаты показали, что нервные стволовые клетки распространялись по мере регенерации хвоста и включались в регенеративные ткани", - говорит Лозито, и в итоге животные получили правильно сегментированные и узорчатые хвосты с нервными сетями и костями в дорсальной части хвоста и хрящами в брюшной половине.

Элли Танака, изучающая регенерацию позвоночных у саламандр в Научно-исследовательском институте молекулярной патологии(Вена), называет идею использования передовых методов редактирования генов для регенеративных исследований "очень мощной" и "футуристической". Она задается вопросом, не лучше ли проводить редактирование генов in vivo, а не in vitro, поскольку клетки могут меняться в процессе культивирования, хотя признает, что это будет очень сложно. "Еще один открытый вопрос - какие типы нейронных клеток составляют нервные сети, наблюдаемые в регенерированных хвостах", - отмечает она.

Сейчас Лозито пытается побудить гекконов к регенерации ног, чего они обычно не делают. "До сих пор наша команда вводила нейронные стволовые клетки, полученные из хвоста, в ампутированные обрубки ног и наблюдала, как в этих аномальных местах вырастают хвосты", отмечает он. "У нас в лаборатории живут ящерицы, у которых повсюду растут хвосты".

Роки Туан, инженер по тканям, специализирующийся на регенеративной медицине в Китайском университете Гонконга и бывший советник Лозито, отмечает, что выбор организма для исследования очень важен, поскольку бесполое размножение траурных гекконов дает генетически идентичное потомство, которое может получать инъекции стволовых клеток без иммунного ответа. "Прелесть в том, что все они - клоны, и вы можете делать любую трансплантацию, какую захотите".

Первое испытание на человеке, опубликованное 13 октября в журнале Science Translational Medicine, демонстрирует доставку иммунотерапевтического препарата к метастатическим опухолям мозга с помощью сфокусированного ультразвука. Направленные низкочастотные звуковые волны временно открыли обычно непроницаемый гематоэнцефалический барьер в местах расположения опухолей у пациенток с раком молочной железы 4-й стадии, обеспечив проникновение лекарства. Последующие анализы показали, что процедура также привела к уменьшению опухоли.

"Это действительно важный шаг вперед в процессе понимания того, насколько ценным будет фокусированный ультразвук как метод доставки лекарств в мозг", - говорит нейробиолог Ричард Данеман из Калифорнийского университета в Сан-Диего, который изучает гематоэнцефалический барьер, но не входил в исследовательскую группу.
"Мозг является проблемным органом для лечения" - объясняет исследователь нейрохирургии Чой-Фонг Чо из Больницы Бригама и Гарвардской медицинской школы, "потому что он имеет встроенный защитный щит в виде гематоэнцефалического барьера - специализированной эндотелиальной выстилки кровеносных сосудов мозга, которая не позволяет крупным молекулам выходить в окружающую нервную ткань. Этот барьер очень эффективен в предотвращении проникновения в мозг патогенов и токсинов, но он также блокирует лекарства. Поэтому, когда речь идет о лечении заболеваний мозга, - говорит она, - это действительно представляет собой серьезную проблему".

Одним из способов решения этой проблемы является введение лекарственных препаратов непосредственно в мозг, но такие инъекции технически сложны и могут потребовать хирургического вмешательства в череп. Поэтому исследователи искали способ временно пермеабилизировать(повышение проницаемости) гематоэнцефалический барьер без необходимости хирургического вмешательства, и более десяти лет назад они обнаружили, что для этого можно использовать звук.

Наполненные газом липидные микропузырьки, первоначально разработанные в качестве контрастного вещества для ультразвуковой визуализации, вводятся в кровоток, и когда ультразвуковые лучи направляются на определенный участок, пузырьки в этой области покачиваются, нарушая стенки сосудов. В исследованиях на животных этот метод, называемый фокусированным ультразвуком, использовался для лечения заболеваний мозга. Но на людях она была проверена только на осуществимость и безопасность, чтобы подтвердить, что пермеабилизация ГЭБ действительно происходит и быстро исчезает.

В последнем исследовании на людях нейрохирург Нир Липсман из Исследовательского института Саннибрук и его коллеги сделали еще один шаг вперед, показав, что сфокусированный ультразвук позволяет лекарству проникать в опухоли мозга и, возможно, даже уменьшать их.
Команда Липсмана применила этот метод на четырех пациентках в возрасте от 31 до 56 лет, которые регулярно получали иммунотерапевтический препарат тратузумаб для лечения метастатического Her2-положительного рака молочной железы.

Her2-положительный рак - это рак, в клетках которого вырабатывается большое количество рецептора 2 эпидермального фактора роста человека, который стимулирует рост раковой опухоли.
Тратузумаб - это моноклональное антитело, которое блокирует Her2. Он может быть эффективен при уменьшении размеров опухолей по всему телу, но не проникает в мозг.

Женщинам вводили небольшое количество радиомеченного тратузумаба наряду с обычной дозой, чтобы обеспечить возможность визуализации препарата до и после воздействия на опухоли мозга сфокусированными звуковыми волнами. По словам Липсмана, сфокусированный ультразвук примерно вдвое увеличил количество радиоактивности, обнаруживаемой в поражениях мозга, по сравнению с исходным уровнем, что свидетельствует об успешном проникновении препарата.

Процедура, которая проводилась несколько раз для каждого пациента, не вызвала серьезных побочных эффектов - все пациенты были выписаны из больницы в тот же день. Кроме того, магнитно-резонансная томография(МРТ) на следующий день подтвердила, что гематоэнцефалический барьер закрылся.

Последующие МРТ, проведенные в течение последующих месяцев, показали, что у всех женщин размер опухоли мозга уменьшился от 31 до 7 процентов. Контрольной группы при этом не было. "Очень трудно делать широкие выводы об эффективности, имея всего четырех пациентов, но, тем не менее, это, конечно, многообещающий сигнал", - говорит Липсман, который надеется, что вскоре начнутся крупномасштабные контролируемые испытания.

"Даже без убедительных доказательств того, что этот метод уменьшает опухоли, статья является большим достижением для фокусированного ультразвука", - говорит нейрохирург Грэм Вудворт из Университета Мэриленда, который не участвовал в проекте. По его словам, он показывает, что метод может работать с большим препаратом иммунотерапии, и впервые отслеживает местоположение препарата в организме пациентов. "В целом, это очень интересно".

Генетический вариант, который ранее ассоциировался с резким увеличением риска развития болезни Альцгеймера, может защитить от возрастного и связанного с болезнью снижения когнитивных способностей, говорится в исследовании, опубликованном 7 октября в журнале Nature Aging.

Аполипопротеин Е(APOE) - это белок, участвующий в переработке жиров. Вариант этого гена под названием APOE ε4 является самым высоким и наиболее распространенным из известных факторов риска развития болезни Альцгеймера. У людей с одной копией этого варианта риск развития неврологического заболевания в пожилом возрасте в три раза выше, чем у людей без копий, сообщает Science. Однако исследование 2020 года, в котором приняли участие более 1000 человек в возрасте от 20 до 80 лет, показало, что носители варианта APOE ε4 лучше справляются с тестами на кратковременную память.

"Новые данные основываются на этих результатах", говорит Нахид Зокаеи, психолог Оксфордского университета и ведущий автор исследования 2020 года, в интервью Science, добавляя, что "объединенные наблюдения могут быть важны для понимания механизма развития болезни Альцгеймера и работы нашего мозга в целом".
В рамках нового исследования специалист по неврологии Университетского колледжа Лондона Джонатан Шотт и его коллеги протестировали зрительную рабочую память у 400 пожилых пациентов в возрасте от 69 до 71 года, которым не был поставлен диагноз болезни Альцгеймера.

Все участники, родившиеся в Великобритании в одну и ту же неделю 1946 года и добровольно принявшие участие в пожизненном исследовании Insight 46, проходили тесты на идентификацию объектов и запоминание местоположения. Как и в работе 2020 года, испытуемые, носители аллеля APOE ε4, показали лучшие результаты: они располагали объекты на 7 процентов ближе к реальному местоположению в тестах на запоминание и на 14 процентов реже допускали ошибки в тестах на идентификацию объектов.
Исследователи также изучили количество амилоидных белков в мозге участников с помощью методов нейровизуализации.
Амилоид накапливается в мозге при болезни Альцгеймера и, как полагают, играет роль в основных симптомах болезни, включая потерю памяти.

Исследователи обнаружили, что носители APOE ε4 с некоторым накоплением амилоида все же лучше вспоминали предметы, чем не носители, что говорит о том, что этот вариант может быть защитным на ранних стадиях болезни Альцгеймера. "Поразительно, что когнитивное преимущество от APOE ε4 наблюдается даже при наличии патологии болезни Альцгеймера", - сказал нейропсихолог из Университета Южной Калифорнии Дюк Хан, который не принимал участия в исследовании.
Полученные результаты позволяют предположить, что "нечто в обладании аллелем APOE ε4 оказывает определенное положительное влияние на когнитивные функции", - говорит Шотт в интервью Science. В пресс-релизе он также отмечает, что то, как APOE ε4 повышает риск развития болезни Альцгеймера, остается загадкой. "Понимание того, почему APOE ε4 может приводить к улучшению памяти, может также помочь понять, почему он также приводит к повышению риска развития болезни Альцгеймера", - говорит он.

Некоторые генетические факторы риска развития алкоголизма совпадают с факторами риска развития нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, сообщили американские ученые 20 августа в журнале Nature Communications. Исследование, основанное на сочетании генетических, транскриптомных и эпигенетических данных, также позволяет понять молекулярную общность этих расстройств и их связь с иммунной дисфункцией.

"Соединив результаты исследований геномных ассоциаций с экспрессией генов в мозге и других тканях, новое исследование определило приоритетные гены, которые могут содержать варианты регуляции, влияющие на риск развития алкоголизма", - пишет Дэвид Голдман, исследователь нейрогенетики из Национального института по злоупотреблению алкоголем и алкоголизму(NIAAA), в электронном письме в The Scientist. "Некоторые из этих генов также связаны с нейродегенеративными заболеваниями – это интригующая связь, поскольку алкоголь способен преждевременно старить мозг".

За последние несколько лет ученые опубликовали несколько масштабных исследований геномных ассоциаций(GWAS), в которых были определены локусы - области генома, содержащие 10 и более отдельных генов, которые, вероятно, влияют на риск развития у человека расстройства употребления алкоголя(alcohol use disorder, AUD).

В исследовании, опубликованном два года назад, Манав Капур, нейробиолог и генетик из Медицинской школы Икан(Маунт-Синай, Нью-Йорк) и первый автор новой статьи, и его команда нашли доказательства того, что иммунная система может быть чрезмерно активной у людей с алкоголизмом, но это исследование оставило больше вопросов. Первый из них заключается в том, вызывает ли чрезмерное употребление алкоголя непосредственно иммунную дисфункцию, или же генетическая особенность некоторых людей подвергает их риску одновременного развития обоих заболеваний. Второй - какой из десяти генов в каждом из предыдущих выявленных GWAS локусов действительно влияет на поведение, связанное с употреблением алкоголя. Наконец, он хотел узнать, существует ли генетическая разница между людьми, употребляющими большее количество алкогольных напитков в неделю, но не имеющими диагноза AUD, и теми, кто получил этот диагноз.

Чтобы ответить на эти вопросы, Капур и его команда изучили генетические данные около 700 000 семей, участвующих в программе NIAAA "Совместные исследования генетики алкоголизма" (COGA), а также генетические варианты и опросы о количестве выпитых в неделю напитков из базы данных UK Biobank, а затем сравнили их с данными анализа мозга взрослого человека и эмбриона, который определил, сколько РНК транскрибируется с определенных генов, и какие гены эпигенетически заглушены или экспрессированы.
"Этот комплексный подход позволил исследователям составить карту на уровне изменений в одной паре оснований, что было удивительно", - говорит Капур.

Хотя мета-анализ мутаций выявил множество генов, связанных с употреблением алкоголя, команда остановилась на двух генах, связанных с высоким потреблением алкоголя(измеряемым в напитках в неделю), SPI1 и MAPT, поскольку предыдущие исследования связали их с нейродегенеративными заболеваниями. SPI1 кодирует фактор транскрипции, который модулирует активность иммунных клеток, а MAPT производит тау - белок, который встречается во всей нервной системе.

Некоторые коллеги Капура заинтересовались SPI1, поскольку в предыдущих исследованиях было показано, что он влияет на вероятность развития у человека болезни Альцгеймера, отчасти потому, что он влияет на активность иммунных клеток мозга, известных как микроглия. Это может помочь объяснить ранее сделанные Капуром выводы о связи между гиперактивностью иммунитета и алкоголизмом. Кроме того, в новом анализе этот ген был связан как с тяжелой формой алкоголизма, так и с диагнозом AUD.

Алкоголизм сам по себе связан с иммунной дисфункцией, но команда обнаружила, что экспрессия SPI1 повышена в мозге плода, что позволяет предположить, что люди, генетически предрасположенные к алкоголизму и тяжелой выпивке, также предрасположены к развитию гиперактивной иммунной системы, говорит Капур.
"Если это так, то когда люди с определенными версиями этого гена много пьют, их иммунная система, вероятно, становится чрезмерно активной. Это, в свою очередь, может привести к тому, что микроглия начнет изменять нейронные связи", - предполагает Капур, указывая на исследование, проведенное на мышах, которое показало, что чрезмерное употребление алкоголя активирует микроглию, которая избирательно сокращает возбуждающие синапсы, вызывая у животных поведение, похожее на тревогу.

Потенциально, микроглия сокращает связи с нейронами, вырабатывающими дофамин - химическое вещество, ответственное за чувство "удовлетворения" от потребления алкоголя. Все это означает, что если люди с определенными версиями SPI1 начнут регулярно пить, "им придется пить все больше и больше, чтобы получить тот же уровень вознаграждения", - говорит Капур. "Их иммунная система будет активизироваться еще сильнее, сокращая больше синапсов. Это превратится в порочный круг".

MAPT не связан с расстройством употребления алкоголя, но он связан с употреблением большего количества напитков в неделю. Считается, что белок тау, который он кодирует, играет большую роль в нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, фронтотемпоральная деменция и надъядерный паралич. Пока неясно, как тау может повлиять на потребление алкоголя.
Хотя исследование было сосредоточено в основном на SPI1 и MAPT, ученые создали общедоступную базу данных с возможностью поиска по всем генетическим, транскриптомным и эпигенетическим данным исследования.
Капур говорит, что полученные результаты могут помочь людям двумя способами. Во-первых, они позволяют предположить, что препараты, разрабатываемые в настоящее время для лечения нейродегенеративных заболеваний, могут быть использованы для того, чтобы помочь людям уменьшить или прекратить употребление алкоголя. Во-вторых, "если мы сможем определить некоторую группу людей, которые подвержены большему риску развития болезни Альцгеймера, мы можем попросить их сократить потребление алкоголя", - говорит он. "Это может быть полезно для них".

Травма одной стороны мозга может вызвать нарушения осанки или движения на противоположной стороне тела. Эти эффекты, которые иногда наблюдаются у людей, перенесших инсульт или травму головы, обычно связывают с нейронными путями, которые соединяют правую сторону мозга с нейронами спинного мозга, контролирующими мышцы левой стороны тела, и наоборот.

Но в новом исследовании на крысах, у которых был перерезан спинной мозг, ученые утверждают, что обнаружили другой, параллельный путь, который вызывает противоположные эффекты после травмы мозга и может действовать через гормоны, циркулирующие в крови. Работа была опубликована 10 августа в журнале eLife.

Георгий Бакалкин, нейробиолог из Уппсальского Университета(Швеция) и автор нового исследования, рассказал изданию The Scientist, что его давно интересовала идея о том, что гормоны могут оказывать эффект, характерный для одной стороны тела, но в нейронаучных областях она не получила широкого распространения. "Хотя нервная система четко латерализована(известно, что спинной мозг делится на левый и правый), подобная роль гормонов в опосредовании специфических для одной стороны эффектов травмы мозга или других физиологических сигналов обычно игнорировалась", - говорит он.
В своем последнем исследовании Бакалкин и его коллеги поставили эксперимент, в котором они перерезали спинной мозг крыс, ограничив главный путь между мозгом и нейронами, управляющими задними конечностями. Затем они повредили одну сторону мозга, удалив хирургическим путем небольшой участок области, контролирующей движения задних конечностей.

У крыс с неповрежденным спинным мозгом подобное одностороннее повреждение мозга вызывает аномальное положение и рефлексы в задней ноге на противоположной стороне тела животного. В своей работе исследователи сообщают, что такой же эффект возникает у крыс, у которых был перерезан спинной мозг, предполагая, что отрезанная часть спинного мозга у этих животных каким-то образом действует обособленно(причем, у контрольных животных, у которых был перерезан спинной мозг, без повреждения, не наблюдалось такой же асимметрии в реакциях задних конечностей).

Затем группа удалила гипофиз, который выделяет различные гормоны из мозга, и повторила основной эксперимент. В этом случае у крыс с перерезанным спинным мозгом не наблюдалось аномального положения ног после травмы головного мозга. "Полученные результаты позволяют предположить, что гормоны гипофиза помогают передавать информацию о травме мозга нейронам, контролирующим движение конечностей, что они могут делать, перемещаясь через кровь и связываясь с рецепторами гормонов на нейронах спинного мозга ниже по течению от места пореза", - говорит Бакалкин.

Один из вариантов того, как этот механизм может привести к асимметричным реакциям конечностей, заключается в том, что правая и левая стороны мозга вызывают выделение разных гормонов в ответ на травму, а рецепторы этих гормонов асимметрично распределены в спинном мозге, так что гормон правого мозга действует на левый спинной мозг, и наоборот. Исследователи не проверяли эту идею напрямую, хотя в своей работе они сообщают, что введение здоровым крысам определенных гормонов гипофиза или крови животных с черепно-мозговой травмой повторяло специфические для данной стороны аномалии конечности. В частности, гормоны β-эндорфин и Arg-вазопрессин вызывали сокращение правой задней ноги, но не левой задней ноги.

"Если подобные механизмы действуют у людей, то можно предположить, что препараты, блокирующие рецепторы определенных гормонов, могут помочь в лечении некоторых физических последствий травмы мозга", - добавляет Бакалкин. Действительно, в ходе последующего эксперимента команда сообщила, что препараты, блокирующие определенные гормональные рецепторы, устраняют реакцию задней лапы у крыс с перерезанным спинным мозгом и черепно-мозговой травмой.

Рамеш Рагхупати, нейробиолог из Университета Дрекселя(США), который не принимал участия в работе, сказал The Scientist, что выводы команды могут совпадать с недавними исследованиями, выявившими системный дисбаланс гормонов гипофиза после травмы мозга.
"Люди заметили это у пациентов", - говорит он, - "но это никогда не было экстраполировано в исследования на животных".

По словам Томаса Кармайкла, невролога из Калифорнийского Университета, большинство наблюдений команды проводилось в течение нескольких часов, в то время как последствия травмы мозга проявляются у людей в течение недель и месяцев, "поэтому существует временной элемент, к которому они даже не приблизились". Также неясно, как гормоны могут нести информацию о травме мозга.
"Возможно, они могут вызвать изменения в синаптической силе или в структурной организации нейронов, контролирующих двигательные реакции", говорит Кармайкл, но "трудно точно сказать, каков реальный клеточный механизм".

Бакалкин согласен с тем, что предстоит еще многое сделать для изучения механизмов, лежащих в основе эффектов, о которых сообщила его группа. Помимо выявления конкретных гормонов, выделяющихся после травмы мозга, исследователи хотят выяснить, как эти гормоны кодируют информацию о стороне мозга, и как это может отразиться на воздействии в плане конечности. Команда также проводит эксперименты, чтобы убедиться, что они не пропустили никаких других нейронных путей, которые могут идти в обход перерезанного спинного мозга.

Если жировые клетки подвергаются метаболическому стрессу и становятся дисфункциональными, они начинают выбрасывать куски митохондрий, которые служат предупреждающими сигналами для сердца о потенциальной катастрофе, предполагают авторы статьи, опубликованной в журнале Cell Metabolism Today 20 августа. Митохондриальные сигналы вызывают всплеск активных форм кислорода (АФК) в клетках сердца, которые, по-видимому, запускают и защищают орган от будущих повреждений.

Жир не только помогает изолировать и защищать органы тела, но и запасает энергию и витамины, а также регулирует аппетит, обмен веществ и иммунитет. Некоторые регуляторные эффекты жира достигаются путем секреции гормонов, таких как лептин и адипонектин. Но жир также сообщается с органами через внеклеточные везикулы, небольшие липидно-связанные частицы, высвобождающиеся из клеток.
"Фактически, из внеклеточных везикул, обнаруженных в крови, около половины происходят из жировой ткани", - говорит клеточный биолог Филипп Шерер из Юго-Западного медицинского центра Техасского университета, который руководил новым исследованием.

Поэтому он и его коллеги считали внеклеточные везикулы главными подозреваемыми в необъяснимом влиянии жира на сердце, о котором они ранее сообщали: когда они напрягали жировую ткань мыши путем создания в жировых клетках сверхактивного митохондриального ферритина и кормили животных диетой с высоким содержанием жиров, уровень окислительного стресса в сердце, где митохондрии функционировали нормально, также повысился.

Разумеется, в новом исследовании команда обнаружила, что такое воздействие на жировую ткань мыши заставляет жировые клетки выделять огромное количество внеклеточных пузырьков, которые перемещаются к сердцу. Кроме того, когда эти везикулы, полученные из адипоцитов, добавляют к культурам кардиомиоцитов или вводят мышам, они могут проникать в клетки сердца и усиливать АФК – индуцированное повреждение, как форму окислительного стресса.

Исследования содержимого внеклеточных везикул показали, что «в них было поразительное количество митохондриальных белков», - вспоминает Шерер. Дальнейший анализ показал, что хотя везикулы, вероятно, содержали только фрагменты митохондрий, эти частицы были способны генерировать АТФ, как их полноразмерные внутриклеточные аналоги.

Команда также проанализировала образцы плазмы добровольцев. Они обнаружили, что в плазме тучных, метаболически нездоровых людей большая часть внеклеточных везикул содержала митохондриальную ДНК, чем везикулы из плазмы худых людей, предполагая, что митохондриальные фрагменты могут действовать как сигналы и у людей.

Открытие того, что везикулы вызывают окислительный стресс в сердце, оказалось не лучшей новостью. Но, к своему удивлению, Шерер и его коллеги обнаружили, что небольшая доза пузырьков, повышающих АФК, оказывает кардиозащитный эффект. Когда исследователи вводили везикулы или контрольный физиологический раствор мышам, а затем через два часа вызывали сердечные приступы у животных, те, кто получил везикулы, чувствовали себя лучше, чем контрольная группа - у них были меньшие сердечные повреждения и лучшее сохранение сердечной функции.

"Это случай предварительной подготовки сердца", - объясняет Шерер. "Если вы добавите немного реактивного кислорода в сердце через эти митохондрии, сердце начнет создавать антиоксидантную реакцию, что оказывается жизненно важным для защиты от потенциально смертельного сердечного приступа".
"Конечно, это не означает, что ожирение лучше для сердца, чем худоба", - сразу отмечает Шерер. "Ожирение - главный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Однако результаты показывают, что у людей с ожирением сигналы от жировых отложений могут помочь подготовить сердце к возможным проблемам", - говорит он.

Хотя остаются вопросы о том, как клетки регулируют производство везикул и как эти сообщения оказывают свое влияние, поиск ответов обязательно будет интригующим. "В конце концов, - говорит Шерер, жировая клетка полна сюрпризов".

Доставить что-либо терапевтическое для мозга долгое время было проблемой, в основном из-за гематоэнцефалического барьера, слоя клеток, который отделяет сосуды, снабжающие мозг кровью, от самого мозга. Теперь, в исследовании, опубликованном 12 августа в Nature Biotechnology, исследователи обнаружили, что двухцепочечные дуплексы РНК-ДНК с присоединенным холестерином могут проникать в мозг как мышей, так и крыс и изменять уровни целевых белков. Результаты предполагают возможный путь к разработке лекарств, которые могут быть нацелены на гены, участвующие в таких заболеваниях, как мышечная дистрофия и боковой амиотрофический склероз (БАС).

В 2015 году Таканори Йокота из Токийского медицинского и стоматологического университета и его коллеги опубликовали исследование, показывающее, что так называемый гетеродуплексный олигонуклеотид (HDO), состоящий из короткой цепи ДНК и олигонуклеотида с модифицированными основаниями в паре с комплементарной РНК, связанной с липидом на одном конце был успешным в снижении экспрессии мРНК-мишени в печени. Позже команда Йокоты объединила усилия с исследователями из Ionis Pharmaceuticals, чтобы определить, могут ли HDO преодолевать гематоэнцефалический барьер и воздействовать на мРНК в центральной нервной системе.

В новом исследовании научная группа показала, что HDO, предназначенный для нацеливания на ассоциированную с опухолью длинную некодирующую РНК (Malat1), достиг более высокого уровня нокдауна в головном и спинном мозге, когда был помечен холестерином и введен внутривенно, чем когда HDO был помечен липидным токоферолом и был введен подкожно. По результатам исследования как у крыс, так и у мышей эффекты нокдауна были связаны с дозой HDO, и четыре дозы с интервалом в неделю оказались наиболее эффективными. Внутривенно введенный одноцепочечный олигонуклеотид, связанный с холестерином, не сбивал мишень Malat1.

«Дуплексные(двуцепочечные) олигонуклеотиды на самом деле кажутся намного лучше, чем одноцепочечные олигомеры», - говорит соавтор Фрэнк Риго, вице-президент по функциональной геномике и поиску лекарств в Ionis Pharmaceuticals. «Данные, по-видимому, предполагают, что одноцепочечные олигонуклеотиды могут попасть в ловушку, и фактически не может пересекать сосудистую сеть так же эффективно, как двойная цепь», - объясняет он.

После своих первоначальных результатов с Malat1 исследователи сгенерировали HDO для трех клинически значимых генов: DMPK, который при мутировании связан с типом мышечной дистрофии; глиальный фибриллярный кислый белок (Gfap), который может вызвать болезнь Александера; и человеческая супероксиддисмутаза 1(SOD1), которая при мутации и конструировании на мышах моделирует боковой амиотрофический склероз. Они обнаружили нокдауны примерно от 20 до 60 процентов мРНК DMPK, в зависимости от того, какую ткань центральной нервной системы они анализировали. Уровни белка DMPK снизились примерно наполовину как в мозге, так и в мышцах мышей, получавших HDO внутривенно. Мишени двух других HDO продемонстрировали более скромные нокдауны.

"Данные исследования кажутся убедительными", - пишет в электронном письме The Scientist Руди Джулиано, почетный профессор медицинского факультета Университета Северной Каролины, который не участвовал в исследовании. Он добавляет, что открытым остается вопрос, действительно ли большая часть эффекта, наблюдаемого во всем мозге, имела место именно в нейронах, а не в поддерживающих тканях, и если используемые авторами высокие дозы(50 миллиграммов HDO на килограмм веса тела) - могут быть токсичными, почему "эта простая модификация олиго-структуры может преодолеть чрезвычайно прочный гематоэнцефалический барьер, который ограничивает доступ к мозгу гораздо меньших полярных молекул".

В исследовании авторы признают ограничения текущей работы, и Риго говорит, что планы по оптимизации уже существуют. «Теоретически мы хотели бы определить, как эти липиды попадают в мозг. Однако, какие рецепторы и какие системы при этом функционируют? «Мы хотели бы расширить изучение прохождения дуплекса олигонуклеотидов через ГЭБ, и выяснить, какие рецепторы за что отвечают, и использовать их более конкретным образом».

Согласно исследованию, опубликованному 24 июня в Медицинском журнале Новой Англии(The New England Journal of Medicine), генетические изменения, которые приводят к частичной или полной потере белка, называемого аутофагией 7 (ATG7), связаны с серьезными расстройствами нервной системы у людей. Считалось, что белок, который контролирует важный этап внутриклеточного процесса рециркуляции, называемый аутофагией, необходим для выживания, потому что мыши с ингибированием(выключением) ATG7 умирают вскоре после рождения.

Рисунок 1. Схема, показывающая этапы аутофагии

Ведущий автор исследования Роб Тейлор говорит, что его лаборатория в Центре митохондриальных исследований Wellcome в Соединенном Королевстве изучает, как дисфункция митохондрий вызывает болезни человека. Несколько лет назад в центр, который занимается диагностикой и лечением пациентов с редкими митохондриальными нарушениями, обратилась семья с двумя детьми, у которых был похожий набор симптомов, включая трудности в обучении, атаксию (неспособность контролировать движения тела), лицевой дисморфизм и аномалии мозга. Когда исследователи выполнили секвенирование всего экзома(часть генома, представляющая его активные участки) ДНК сестер, они не обнаружили проблемы с митохондриями, а выявили наличие рецессивных мутаций с потерей функций в обеих аллелях ATG7.

«Это просто заставило нас сесть и подумать:« Мы не работаем в аутофагии, но это действительно интересно», - вспоминает Тейлор. «И это было началом». После идентификации вариантов ATG7 команда собрала клетки и поискала белок ATG7 с помощью вестерн-блоттинга. И, «о чудо, - говорит Тейлор, - мы не смогли обнаружить ни одного белка ATG7». По его словам, это было действительно интересно, потому что это полностью противоречило догме о важности этого белка.

«Честно говоря, основываясь на генетических вариантах, мы ожидали, что не будет белка ATG7», - говорит первый автор Джек Коллиер. «Но на самом деле увидеть экспериментальные данные своими глазами, прочитав об этих мышах с дефицитом аутофагии, которые умирают в течение 24 часов, - говорит он, - это все равно было шоком». В течение следующих нескольких лет исследователи использовали инструмент GeneMatcher для связи с четырьмя другими семьями со всего мира, у которых также были серьезные рецессивные мутации в ATG7 и симптомы, похожие на симптомы первой группы пациентов. У некоторых также были судороги или они использовали инвалидные коляски.

Чтобы выяснить функциональные последствия потери ATG7, команда добавила гены пациентов в фибробласты мыши без ATG7 и увидела снижение аутофагии по сравнению с фибробластами, в которых был этот ген. И, когда исследователи культивировали клетки кожи пациентов, они увидели, что у некоторых пациентов наблюдается резкое снижение аутофагического потока(скорости, с которой происходит аутофагия), по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Но, что удивительно, не у всех пациентов аутофагия полностью исчезла.

Электронная микрофотография, показывающая аутофагосомы в верхнем правом и нижнем правом углу и аутолизосому в верхнем левом углу

Команда ученых обнаружила, что когда они поместили аллель ATG7 дикого типа обратно в фибробласты пациента, он восстановил экспрессию ATG7 и маркеры образования аутофагосом до нормального уровня, и это дает основание полагать, что генная терапия, восстанавливающая функциональную копию ATG7, может быть полезной для пациентов в будущем.

Главный вопрос, который поднимает исследование, заключается в том, как потеря ATG7 приводит к симптомам неврологического развития пациентов. «Мы знаем, что аутофагия очень важна для нервной системы», - говорит Чжэнью Юэ, нейробиолог из Медицинской школы Икана на горе Синай(Нью Йорк), добавляя, что «нарушение аутофагии связано с множеством основных нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, Паркинсона, БАС(боковой амиотрофический склероз) и болезнь Хантингтона. Но основной ген аутофагии, такой как ATG7, никогда не был напрямую связан с заболеванием нервной системы у людей», говорит он.

Следующим шагом будет изучение аутофагии в нейронах человека, говорит Юэ, возможно, путем создания индуцированных плюрипотентных стволовых клеток из клеток кожи и их дифференциации в нейроны. Тейлор говорит, что его группа уже планирует это исследование.
«В будущем мы хотим проделать еще очень много работы, - говорит Тейлор, - используя это в других модельных системах, создавая линии нервных клеток и пытаясь изучить более физиологически релевантные ткани, полученные от пациента».

Согласно исследованию, опубликованному 11 июня в Science Advances, недостаток витамина D у мышей способствует привыканию как к опиоидам, так и к УФ-излучению, у которых схожие молекулярные пути. Результаты не противоречат доказательствам связи между витамином D и злоупотреблением опиоидами, полученные авторами из медицинских карт пациентов и предыдущей работы, показывающей, что люди могут стать зависимыми от УФ-излучения, что указывает на возможность того, что витамин D может помочь в лечении обоих расстройств.

Дэвид Фишер, дерматолог из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) и соавтор исследования, ранее изучал молекулярные пути загара. Под воздействием УФ-излучения клетки кератиноцитов и меланоцитов во внешнем слое кожи активируют ген, называемый POMC, который производит белок, который затем расщепляется на ряд пептидов, включая гормоны, участвующие в производстве пигмента меланина. Затем Фишер и его коллеги обнаружили, что POMC также способствует выработке эндорфинов, гормонов хорошего самочувствия, которые химически связаны с опиоидами, такими как морфин и героин, активируя те же рецепторы в головном мозге. Последующая работа исследователей из MGH, в том числе Фишера и Гарвардской медицинской школы, показала, что хроническое воздействие ультрафиолета заставляет мышей проявлять поведение, соответствующее опиоидной зависимости.

УФ-излучение запускает синтез витамина D.

Фишер и его коллеги, в том числе врач-ученый MGH Лайош Кемени, предположили, что УФ-излучение, витамин D и опиоиды на самом деле могут быть связаны через общий путь вознаграждения в мозге. По словам Кемени, это объясняет, почему исследования показали, что люди могут проявлять привыкание к загару.

Чтобы увидеть, сохраняется ли связь между витамином D и опиоидной зависимостью у людей, исследователи сначала изучили два набора ретроспективных данных - первый включал примерно 20 000 участников Национального исследования здоровья и питания, а второй включал почти 3000 пациентов, госпитализированных в MGH в период с 2014 по 2016 год с расстройством, связанным с употреблением опиоидов, и более 8000 подобранных контрольных групп.

В первом наборе данных, пациенты с недостаточным содержанием витамина D(то есть им было бы рекомендовано принимать добавку), на 50 процентов чаще использовали опиоидные обезболивающие по сравнению с пациентами с нормальным уровнем витамина D, а те, у кого был дефицит или серьезно не хватало витамина D, имели на 90 процентов больше шансов принимать опиоиды.
Эти результаты подтвердились, даже тогда, когда исследователи учли такие факторы, как возраст, пол, переломы костей в анамнезе и хроническую боль. Аналогичным образом, согласно данным MGH, пациенты, у которых было диагностировано расстройство, связанное с употреблением опиоидов, сигнализирующее о длительном употреблении, с большей вероятностью были классифицированы с дефицитом или недостатком витамина D.

Связь между зависимостью и витамином D у мышей.

Затем исследователи обратились к моделям мышей, чтобы лучше понять закономерности, которые они видели в клинических данных. Они спровоцировали дефицит витамина D либо путем кормления мышей витаминно-дефицитной диетой в течение восьми недель, либо путем создания трансгенных мышей, у которых отсутствовал рецептор витамина D. Половина мышей с дефицитом, возобновили нормальную диету еще на восемь недель, прежде чем исследовать, как они реагируют на морфин.

Все они прошли через классический тест, называемый тестом предпочтения условного места (condited place preference,CPP), в котором мышей помещают в камеру с несколькими отделениями и обучают определять морфин в одном из них. Во время тестовой сессии исследователи измеряют, сколько времени они проводят внутри морфиновой камеры.

Только самая высокая доза морфина побудила контрольных мышей с нормальным уровнем витамина D предпочесть этот отсек, но дефицитные мыши были в четыре раза более чувствительны к препарату при усреднении по всем тестируемым дозам, независимо от того, как был вызван дефицит витамина D. Когда команда восстановила витамин D с помощью добавок, они обнаружили, что эффект был обратимым: мыши, у которых было пополнено количество витамина D, вели себя больше как контрольные мыши. И когда исследователи упростили тест - добавили больше сенсорных сигналов, чтобы сигнализировать, в каком месте они получат морфин - и снова провели его с новыми мышами, результаты подтвердились.
"Действительно сильный результат здесь заключается в том, что, когда мы используем два совершенно разных протокола с совершенно разными моделями - с тактильными сигналами, без тактильных сигналов, с разным количеством сеансов кондиционирования, - мы видим один и тот же эффект", - говорит Кемени.

Затем исследователи хотели узнать, влияет ли дефицит витамина D на реакцию мышей на опиоиды. Для этого теста они сначала поместили контрольных и дефицитных мышей на горячую пластину и измерили их реакцию на физическую боль, называемую ноцицепцией. Затем они дали мышам морфин и снова провели тест. Мыши с дефицитом витамина D могли дольше оставаться на пластине, а это означало, что морфин действовал более эффективно как болеутоляющее, и, эффект был обратным, когда витамин D был восстановлен. У мышей, у которых отсутствовали опиоидные рецепторы, повышенный болевой порог из-за недостатка витамина D исчез, демонстрируя, что этот эффект опосредован опиодами.

Связь с солнечным светом и заботой о пациентах.

Чтобы связать свою работу с УФ-излучением, команда подвергла трансгенных мышей, не имеющих рецепторов витамина D, УФ-излучению. Подобно результатам исследования опиоидов, ежедневное воздействие низких доз УФ-излучения усиливало обезболивание у мышей с дефицитом витамина D по сравнению с контрольными мышами. Ультрафиолетовое облучение также дало аналогичные результаты во время теста CPP - мыши проводили больше времени в отсеках, которые они ассоциировали с ультрафиолетовым облучением, и ученые предположили, что недостаток витамина D повышает чувствительность мышей к положительным эффектам ультрафиолета.

Кемени предполагает, что такое поведение может иметь эволюционную основу. Чтобы найти правильный баланс между пользой УФ - а именно, производством витамина D для прочности костей - и его недостатком, в частности, риском рака, - мыши и люди могут развивать молекулярные пути, которые вызывают те же чувства, которые могут возникнуть при приеме опиоидов, но затем снижать тягу, как только уровень витамина D будет на достаточном уровне. Проще говоря: люди с дефицитом витамина D будут вынуждены искать солнце, получая при этом выброс эндорфина. Но как только их организм вырабатывает достаточно витамина D, обратная связь должна прекратиться. В случае опиоидов, которые не синтезируют витамин D, не существует молекулярного переключателя, который бы подавлял тягу. "Когда мы принимаем опиоиды, мы получаем вознаграждение без пользы от добавок витамина D", - говорит Кемени.

"Связь между витамином D и опиоидной реакцией имеет «прямое клиническое значение в настоящее время для ухода за пациентами", - говорит Майкл Хутен, исследователь медицины боли клиники Мэйо(Mayo), даже без «жестких, рандомизированных, контролируемых исследований» на людях. "Витамин D легко измерить с помощью анализа крови, и риски его введения низкие. Например, проверка уровня витамина D перед операцией пациента может определить, есть ли у него повышенная толерантность к морфину или у него с большей вероятностью разовьется зависимость".

Молекула, которая прославилась своей связью с сердечными заболеваниями человека и способностью морских животных выживать в условиях высокого давления, оказывается, также продуцируется растениями, сообщают исследователи 19 мая в Science Advances. Согласно исследованию, N-оксид триметиламина (ТМАО) помогает не только животным, но и растениям справляться со стрессовыми условиями. Авторы уже передали лицензию на открытие компании, которая работает над коммерциализацией TMAO как способа повышения урожайности в сельском хозяйстве.

«Никто раньше не публиковал данные о том, что растения содержат N-оксид триметиламин в тканях», - говорит соавтор исследования Рафаэль Катала из Centro de Investigaciones Biológicas (CIB) в Мадриде. Новое исследование выросло из более ранней работы, в которой Катала и его коллеги искали гены в растении Arabidopsis thaliana, экспрессия которых была изменена под воздействием холода. Оказалось, что один ген, который они обнаружили, кодирует тип фермента под названием флавинсодержащая монооксигеназа (FMO) под названием FMOGS-OX5. В ходе дальнейшего анализа, представленного в текущем исследовании, команда обнаружила, что экспрессия нескольких других генов FMO также повышается у арабидопсиса в ответ на холод.

Известно, что FMO вырабатывают ТМАО у животных в ответ на различные стрессовые факторы. В итоге, ученые нашли связь между FMO и реакцией растения на холод, используя ядерный магнитный резонанс для поиска TMAO в арабидопсисе дикого типа. Команда также подтвердила, что FMOGS-OX5 может генерировать N-оксид триметиламина из своего предшественника, ТМА, in vitro. У животных ТМАО действует как осмолит, то есть тип молекулы, которую клетки используют для поддержания свойств своей жидкости и предотвращения неправильного свертывания белков в таких условиях, как высокие концентрации соли.
Чтобы увидеть, играет ли он аналогичную роль в растениях, Катала и его коллеги обработали корни арабидопсиса туникамицином - соединением, которое заставляет белки разворачиваться, что может происходить в условиях абиотического стресса(холод или нехватка воды). Исследователи сообщают, что туникамицин заставлял корни расти медленнее, но этот эффект был смягчен, если корни выращивались в среде с добавлением ТМАО.

Когда исследователи сконструировали арабидопсис для сверх экспрессии FMOGS-OX5, растение также увеличило экспрессию 184 других генов, многие из которых ранее были связаны с ответами на абиотические стрессоры.
Применение ТМАО к растениям дикого типа оказало аналогичное влияние на экспрессию генов, хотя не изменило уровень экспрессии FMOGS-OX5, что позволяет предположить, что N-оксид триметиламина действует ниже FMO, усиливая экспрессию генов стресс-ответа.

Чтобы выяснить, широко ли ТМАО встречается у видов растений, команда также искала его в томатах, кукурузе, ячмене и родственнике табака и обнаружила, что он присутствует во всех из них. Более того, содержание в них ТМАО повышалось, когда растения подвергались воздействию низкого содержания воды, высокой концентрации соли или низких температур. Опрыскивание или полив растений томатов раствором, содержащим ТМАО, делало их заметно более здоровыми, с большим количеством листьев, когда они подвергались каждому из трех стрессовых условий.

Пол Верслус, изучающий реакцию растений на засуху в Academia Sinica в Тайбэе(Тайвань), задается вопросом, будет ли TMAO полезным для сельского хозяйства. "Защита сворачивания белка с помощью ТМАО может иметь отношение к выживанию растений в условиях сильного стресса, но неизвестно, полезно ли это для защиты роста растений при менее сильной засухе или засолении", - пишет он в электронном письме The Scientist. "Стрессы, которым исследователи подвергали растения, были слишком суровыми, чтобы отражать сельскохозяйственные условия, и потребуются дополнительные эксперименты, чтобы определить, помогает ли ТМАО растениям справляться с более мягкими стрессовыми условиями".

Катала утверждает, что основной вывод исследования заключается в том, что ТМАО присутствует во многих растениях и играет "ключевую роль в устойчивости растений к абиотическому стрессу". В биомедицинской литературе ТМАО обычно упоминается в отрицательном контексте, а не в положительном, поскольку его высокие уровни в крови пациентов связаны с повышенным риском образования тромбов. Исследования показали, что кишечные микробы расщепляют холин(питательное вещество, большое количество которого содержится в мясе) с образованием ТМАО и родственных соединений, обеспечивая механическую связь между тяжелой мясной диетой и риском сердечного приступа и инсульта. Катала говорит, что совсем не ясно, какие последствия, если таковые имеются, может иметь обнаружение N-оксид триметиламина в растениях для питания и здоровья человека.

Весной 2012 года ученые Калифорнийского университета под руководством Пола Мишеля начали проводить исследования по изучению глиобластомы, агрессивной формы рака мозга, и заметили нечто странное. Геномное секвенирование опухолей продемонстрировало амплификацию специфического онкогена, способствующего росту.
Несмотря на лечение препаратами, предназначенными для нацеливания на этот ген, пациенты не поправлялись, и изучение геномов после удаления опухолей показало, что они изменились.

"Опухоли резко сократили количество копий гена целевого рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), что, по-видимому, дало им преимущество избежать приема лекарств, и они развили эти генетические различия со скоростью, которая казалась бессмысленной - в пределах всего лишь от одной до двух недель" - говорит Пол Мишель, профессор и заместитель председателя по исследованиям отделения патологии Медицинской школы Стэнфордского университета.

"Обычно мы думаем, что рак развивается в результате множества делений клеток, поскольку клетки, несущие генетические изменения, обеспечивающие преимущество в приспособленности, например, способность противостоять определенному лечению, с большей вероятностью выживут и разделятся. Здесь мы заметили изменение числа копий гена всего за несколько поколений. Невозможно было объяснить, как опухоли так быстро меняют свою ДНК. Мы хотели посмотреть, где находятся копии EGFR. Обычно, когда мы секвенируем раковые образования, мы измельчаем опухоль и «считываем» все присутствующие гены, ищем мутации и вариации числа копий, а затем мы назначаем местоположение этих генетических изменений хромосомам, где эти гены находятся в образце генома человека".

"Но когда мы посмотрели на клетку, готовящуюся к делению - единственный раз, когда можно определить, где находится конкретный фрагмент ДНК, - мы были удивлены, обнаружив, что EGFR оказался не там, где мы предсказывали. Фактически, он вообще не сидел на хромосоме. Скорее все амплифицированные онкогены были обнаружены на кругах внехромосомной ДНК (вДНК). Мы могли видеть эти дополнительные фрагменты ДНК рядом с хромосомами внутри ядра раковых клеток" - дополняет Мишель.

Когда исследователи отменили лечение ингибитором EGFR из культивируемых опухолевых клеток, количество копий EGFR быстро увеличилось, но опять же, не на хромосомах. В итоге стало ясно, что вДНК может объяснить, почему некоторые виды рака могут так быстро стать устойчивыми к лечению, что позволяет опухолям развиваться со скоростью, намного превышающей все, что можно объяснить классической генетикой.

Как внеклеточные ДНК могут поддерживать рост раковых образований

Круговая структура вДНК способна обеспечивать взаимодействие генов, которое может поддерживать повышенную транскрипцию онкогенов, поскольку генетические элементы, обычно находящиеся в отдаленных частях генома, могут объединяться для взаимодействия.
В то время как инсуляторы в хромосомной ДНК находятся в основе петлевой структуры и гарантируют, что регуляторные последовательности, такие как энхансеры, работают только с ближайшими к ним генами-мишенями, круглая форма вДНК порождает новые взаимодействия с дополнительными регуляторными последовательностями, которые обычно не встречаются в хромосомной ДНК.

Дополнительные регуляторные элементы могут поддерживать более высокую экспрессию онкогенов.

Кроме того, вДНК, как правило, имеют более открытую структуру хроматина, чем хромосомы, что способствует повышенной экспрессии генов. ДНК намотана вокруг гистоновых ядер в единицы организации, называемые нуклеосомами. На хромосомах некоторые области могут становится сильно уплотненными, что делает ДНК недоступной для транскрипционного аппарата, но вДНК имеют измененную структуру хроматина, в которой нуклеосомы не уплотняются, что приводит к высоко доступной ДНК, которая предназначена для транскрипции.

Более того, вДНК загружены активными гистоновыми метками, но имеют мало репрессивных гистоновых меток, способствуя высоким уровням транскрипции.

Джошуа Ледерберг написал в своей знаменательной статье 1952 года в Physiological Reviews: «Я предлагаю плазмиду в качестве общего термина для любой внехромосомной наследственной детерминанты». У бактерий кольцевые плазмиды являются мощным механизмом получения селективного преимущества, поскольку они обеспечивают быструю эволюцию, включая устойчивость к лекарствам. Точно так же дрожжи, сорняки и даже паразиты могут уклоняться от лекарств и токсинов окружающей среды, кодируя гены устойчивости на кольцевой внехромосомной ДНК. Внехромосомные ДНК могут делать то же самое при раке, обеспечивая мощный проводник для быстрой эволюции опухоли, который максимизирует критические варианты онкогенных генов или снижает их, чтобы развить лекарственную устойчивость.

Согласно статье в Cell Reports, опубликованной 13 апреля, кормление мышей и плодовых мушек спермидином повышает митохондриальную активность в мозгу животных, а вместе с ней их когнитивные способности. Исследование также предполагает, что подобное повышение когнитивных функций, связанное со спермидином, применимо и к людям.

“Я думаю, что спермидин является одной из наиболее перспективных молекул для исследований старения в целом”- говорит геронтолог Валтер Лонго из Университета Южной Калифорнии, который не участвовал в работе. "Наиболее убедительные данные - от мушек и мышей", - говорит он, "потому что данные человека только коррелирующие". Лонго добавляет, что "диета, приводящая к улучшению памяти - это всегда хорошо".

"Другие группы ученых исследовали эффекты инъекций спермидина для анализа поведенческих и когнитивных фенотипов, но мы хотели увеличить переводимость для будущих применений и поэтому сконцентрировались на диетическом подходе", - пишут соавторы исследования Фрэнк Мадео(Университет Граца, Австрия) и Стефан Сигрист(Университет Фрейи, Германия) в электронном письме The Scientist. Мадео и Сигрист уже участвовали в пилотном клиническом исследовании, в котором диетический спермидин ежедневно давался 14 пожилым людям в течение трех месяцев. Результаты этого плацебо-контролируемого исследования показали небольшое улучшение памяти в группе, принимавшей спермидин. Новая работа исследователей подтверждает эти предварительные результаты испытаний и исследует физиологические, а также когнитивные эффекты соединения.

Например, помимо демонстрации того, что старые мыши, которым добавляли спермидин в питьевую воду в течение шести месяцев, показали лучшие результаты, чем контрольные мыши в тестах на обучение и память(связывание светового стимула с доступом к награде и запоминание местоположения платформы, погруженной в воду). Команда заметила, что соединение проникает через гематоэнцефалический барьер и стабильно накапливается в головном мозге в течение нескольких недель.
В гиппокампе животных(области мозга, связанной с обучением и памятью) ученые обнаружили, что спермидин усиливает клеточное дыхание, существенно увеличивая уровни энергии клеток мозга и способствуя модификации белка под названием eIF5A, фактора трансляции, который управляет выработкой главного регулятора аутофагии.

По сравнению с контрольной группой, дрозофилы, получавшие спермидин, также демонстрировали улучшенную память и учащенное дыхание клеток мозга, которые зависели от аутофагии. У обработанных насекомых была обнаружена модификация eIF5A, которую команда Мадео и Сигриста подробно описала во второй статье Cell Reports, опубликованной на прошлой неделе. Модификация, известная как гипузинация, включает добавление гипузина, необычной аминокислоты, настолько редкой, что на самом деле eIF5A является единственным известным белком, который ее содержит.

В дополнение к исследованиям на мышах и плодовых мушках команда также изучила эпидемиологические данные на людях. Они изучили результаты когнитивных тестов и диетические записи более 800 пожилых людей, рассчитав потребление спермидина участниками из анкет по диете. Через пять лет после исходного уровня исследования(1990 г.) расчетное потребление спермидина положительно коррелировало с результатами когнитивных тестов, при этом более высокие дозы также снижали вероятность развития когнитивных нарушений.

Хотя решающее клиническое доказательство когнитивных преимуществ спермидина отсутствует, Oxford Healthspan и The Longevity Labs(в которой Мадео и Сигрист являются владельцами пакета акций) уже продают добавки спермидина примерно за 100 долларов за месячную поставку. Высокий уровень этой молекулы можно получить гораздо дешевле, употребляя в пищу зародыши пшеницы, зрелый чеддер, соевые бобы, грибы и другие продукты, в которых он изобилует.

Поскольку только один слой эпителиальных клеток находится между тем, что мы едим, и нашими внутренними тканями, слизистая оболочка кишечника постоянно сталкивается с уникальной головоломкой: как она усваивает питательные вещества из пищи, сохраняя барьер против потенциально инфекционных патогенов? Более того, как она поддерживает этот баланс перед лицом постоянно меняющихся экологических обстоятельств? Исследование с использованием мышей, опубликованное в журнале Science в прошлом месяце (19 марта), возможно, дало ключ к разгадке.

Исследователи показывают, что мало изученные иммунные клетки, называемые гамма-дельта-Т-клетками, ответственны за изменение относительной численности различных типов эпителиальных клеток, эффективно специализируя кишечник на максимальное усвоение питательных веществ в условиях изменяющейся диеты. Для автора исследования Зури Салливан это открытие было действительно удивительным, "потому что это не только первое описание иммунной клетки, непосредственно участвующей в питании, но это совершенно новая функция для этих гамма-дельта Т-клеток, которая не была описана ранее".

Зури Салливан, постдок Гарвардского Университета, ранее была аспирантом в лаборатории Руслана Меджитова(Йельская Медицинская школа), с которым они изучали адаптацию кишечника к разным продуктам питания. По словам Салливан, животные с узкоспециализированной диетой, такие как коалы, панды и некоторые плотоядные животные, генетически и морфологически настроили свой кишечник, чтобы эффективно переваривать питательные вещества, которые они едят. "Но для таких животных, как мы, которые едят много разных продуктов, которые меняются от сезона к сезону и на протяжении всей нашей жизни, мы думали, что кишечник должен иметь возможность адаптироваться к этому, чтобы быть более эффективным".

В новом исследовании Салливан перевела мышей с их обычного рациона на одну из двух новых диет. Каждый из них содержал одинаковое общее количество калорий, но один был с высоким содержанием белка, а другой - с высоким содержанием углеводов. Затем она проанализировала экспрессию генов в тонком кишечнике после пяти дней соблюдения каждой специальной диеты. В итоге, у мышей потребляющих много углеводов, была более высокая экспрессия генов, участвующих в переработке и усвоении углеводов, по сравнению с мышами, которые употребляли больше белка.
Но изменения вышли за рамки регуляции генов. Когда Салливан и ее коллеги использовали секвенирование РНК одной клетки для углубленного изучения популяций эпителиальных клеток в кишечнике, они наблюдали различные группы клеток в зависимости от того, ели ли мыши углеводы или белок. "Кишечник фактически реконструируется диетой", - говорит Меджитов. По его словам, кишечник может избирательно расширять популяции специализированных типов клеток в ответ на различные кишечные патогены, но исследователи до сих пор не знали, что он также может делать это с питательными веществами. Хотя состав и здоровье кишечного микробиома тесно связаны с питанием и метаболизмом хозяина, Салливан зафиксировала те же адаптации кишечника, когда она повторила эксперименты на стерильных мышах, что указывает на то, что они происходили независимо от резидентной микробиоты.

Чтобы определить, реагируют ли эпителиальные клетки напрямую на различные диеты, Салливан культивировала органоиды тонкого кишечника in vitro. Эти мини-кишечники выращиваются из стволовых клеток кишечника, которые дифференцируются в большинство основных популяций эпителиальных клеток кишечника, и позволяют исследователям изучать эпителиальные клетки без вмешательства других клеток кишечника, таких как нейроны, иммунные клетки или микробы.
Салливан вырастила органоиды в повышенных концентрациях глюкозы(для имитации диеты с высоким содержанием углеводов) и измерила экспрессию генов. Хотя органоиды могут экспрессировать гены, которые обрабатывают углеводы, уровни активности этих генов не увеличивались с увеличением глюкозы, что позволяет предположить, что другой, не эпителиальный тип клеток управлял ремоделированием.

Поскольку лимфоциты кишечника важны для ремоделирования кишечника, которое происходит во время инфекций, исследователи попытались выяснить, влияют ли они на диету. Когда мыши без лимфоцитов ели пищу с высоким содержанием углеводов, их кишечный эпителий больше не изменялся, чтобы приспособиться к изменению режима питания. Повторяя эксперимент на мышах, лишенных определенных типов лимфоцитов, Салливан определила класс лимфоцитов, называемых гамма-дельта-Т-клетками(γδ-Т-клетки), которые в изобилии встречаются в кишечнике, но плохо изучены как ответственные за процесс клетки.

Нетрадиционные иммунные клетки

Гамма-дельта Т-клетки известны способностью увеличивать количество слизи в дыхательных путях во время гриппа. Они также контролируют тревожное поведение у мышей и помогают регулировать температуру тела. Меджитов говорит, что открытие того, что гамма-дельта Т-клетки необходимы для адаптации кишечника к различным питательным веществам, поддерживает идею о том, что вместо того, чтобы нести основную ответственность за защиту хозяина, они могут быть более важными для регулирования гомеостаза тканей.
"Это очень интересно", - говорит он, и результат согласуется с обнаруженными доказательствами того, что гамма-дельта Т-клетки могут играть нетрадиционную роль для иммунных клеток.

"Большая часть энергии иммунной системы тратится на то, чтобы позволить хозяину адаптироваться к различным вызовам, помимо инфекций, включая повреждение тканей, воспаление и даже недоедание", - говорит Ясмин Белкайд, иммунолог Национального института аллергии и инфекционных заболеваний, которая не участвовала в исследовании.
Группа Меджитова заинтересована в изучении того, как кишечник справляется с более сложной пищевой адаптацией, такой как регулирование транспорта незаменимых аминокислот по сравнению с заменимыми, а также в изучении того, существует ли компромисс, когда кишечник должен адаптироваться к новым питательным веществам в то же время, когда он сталкивается с инфекцией.

"Способ работы слизистой кишечника заключается в использовании одного и того же механизма для выполнения двух основных функций, которые необходимы для выживания", - говорит Салливан. "Если вы не получите питательные вещества, вы умрете. Если вы не защитите себя от патогенов, вы тоже умрете. Но вам нужно делать эти две вещи в нужное время, в зависимости от того, что происходит снаружи".

Когда люди испытывают стресс, они часто теряют волосы. Это состояние, известное как телогеновое истощение, возникает в результате бездействия волосяных фолликулов. Но молекулярная причина этого переключения ранее была неизвестна. Чтобы разгадать эту загадку, биолог стволовых клеток Я-Чие Хсу из Гарвардского университета и ее коллеги обратились к мышам.
Сначала они подтвердили влияние стресса, подвергнув мышей непредсказуемому дискомфорту, например, наклонив клетку или включив свет в комнате, и действительно увидели, что у этих животных росло меньше волос, чем у тех, кто не подвергался стрессу. Затем исследователи провели серию экспериментов, чтобы глубже изучить физиологические последствия стресса, и обнаружили, что от эндокринных желез надпочечников к клеткам кожи передаются сигналы на большие расстояния.

"Это первая статья, которая определяет механическую связь между гормонами стресса и ростом волос", - говорит Руи Йи, биолог стволовых клеток волосяных фолликулов из Медицинской школы Северо-Западного университета Файнберга. "В исследовании используются генетические инструменты для определения ответственной за стресс клетки, чтобы в последующем определить соответствующий ген. Я думаю, это действительно замечательно".

По словам Хсу, ее давно интересовало, как стресс влияет на кожу и волосы. В прошлом году ее группа обнаружила, что стресс может вызвать поседение волос за счет запуска сигналов в симпатической нервной системе, которые уменьшают количество стволовых клеток меланоцитов, придающих волосам их цвет. Затем ее группа решила понять, как стресс может вызвать выпадение волос.
Предыдущая работа показала, что удаление надпочечников у крыс и кроликов, ускоряет рост волос. В последнем исследовании группа Хсу обнаружила, что то же самое верно и для мышей, наблюдая, что у тех животных, которым удалили железы, на спине росло больше волос, чем у мышей с неповрежденными железами.
В частности, волосяные фолликулы у мышей, лишенных надпочечников, были зарегистрированы более короткие фазы телогена и более длинные фазы анагена.

Хсу отмечает, что группа была удивлена тем, что удаление надпочечников у мышей привело к тому, что стволовые клетки их волосяных фолликулов вошли в фазу практически постоянного роста даже при старении животных. "Эти результаты свидетельствуют о том, что даже базовый уровень гормона стресса, который обычно циркулирует в организме, является важным регулятором фазы покоя", - сказала ученый.

Кортикостерон подавляет выработку GAS6 клетками дермального сосочка (зеленый), предотвращая активацию стволовых клеток волосяного фолликула. U-образные структуры над клетками дермального сосочка с их глюкокортикоидными рецепторами, окрашенными в пурпурный цвет, представляют собой две стволовые клетки.

Глядя на циркулирующие гормоны животных, команда пришла к выводу, что кортикостерон, аналог кортизола человека, скорее всего, играл важнейшую роль: у мышей, лишенных надпочечников, уровень этой молекулы почти не определялся. Кормление кортикостероном мышей без стресса уменьшало рост их волос.

Когда Хсу и ее коллеги подавили экспрессию гена, кодирующего глюкокортикоидный рецептор, который связывает кортикостерон на стволовых клетках волосяного фолликула, они не увидели изменений в росте волос, предполагая, что стволовые клетки не реагируют напрямую на изменения уровня кортикостерона. Затем исследователи попытались истощить рецептор на фибробластах в волосяном фолликуле и вокруг него и определили поддерживающие клетки, называемые клетками дермального сосочка, которые переводят сигнал кортикостерона в регуляцию роста волос. В частности, кортикостерон не дает этим клеткам высвобождать белок, называемый GAS6, который активирует стволовые клетки для роста волос. Мыши, получавшие сверхэкспрессию GAS6, имели активные стволовые клетки и заметный рост волос даже в стрессовых условиях, которые вызывали снижение роста шерсти у контрольных мышей.

"Как результаты будут экстраполированы на Homo sapiens, еще предстоит выяснить, и есть некоторые ключевые различия между ростом волос у мышей и человека, которые необходимо учитывать", говорит Йи. "В то время как человеческий волос может оставаться в фазе роста в течение многих лет, затем отдыхать в течение нескольких недель или месяцев и снова начинает расти, мышиный волос растет всего за пару недель, прежде чем находится в состоянии покоя на более длительные периоды времени, поскольку он циклически проходит через период покоя и рост".

"Нам предстоит пройти долгий путь, однако уже сейчас мы уже мы взволнованы потенциалом Gas6 в продвижении активности стволовых клеток волосяного фолликула и изучении его актуальности и влияния на кожу человека" - говорит Я-Чие Хсу .

Несмотря на полную расшифровку генома нематоды Caenorhabditis elegans(секвенирован в 1998 году), он по-прежнему полон тайн, и в начале марта в журнале Science ученые раскрыли один большой секрет: этот безглазый червь может в некотором смысле видеть, используя цвет, помогающий ему отличить токсичных и безвредных бактерий при поиске пищи.
Ранее исследователи показали, что Caenorhabditis elegans может ощущать некоторые типы света, отмечает соавтор исследования Дипон Гош, доктор биологических наук в Массачусетском технологическом институте, который начал проект, когда был аспирантом Йельского Университета. Новые результаты показывают, что черви "фактически сравнивают отношения длин волн и используют эту информацию для принятия решений", - говорит он. "Это открытие было совершенно удивительным и неожиданным".

В дикой природе C. elegans предпочитает такие среды, как богатые перегноем почвы и разлагающиеся пищевые кучи, где он питается бактериями. Известно, что червь не ест ядовитые виды Pseudomonas aeruginosa, и исследование, по словам Гоша, было проведено в связи с тем, как именно червь выбирает безопасную пищу. Изучая работы, относящиеся к этому вопросу, он узнал, что один из токсинов, выделяемых P. aeruginosa, имеет синий цвет. Кроме того, червь не всегда добывает пищу в темных подземных нишах, отмечает Гош. "Компостные кучи, конечно, находятся над землей, и это позволяет предположить, что среда червей может быть более освещенной, чем мы когда-то думали". Учитывая все это, он говорит: "Я задался вопросом, может, черви каким-то образом воспринимают цвет патогенных бактерий, и поэтому, избегают их?"

Найти ответ было непросто. В одном эксперименте Гош пытался выявить влияние цвета на червей, заменив синий токсин в одной партии P. aeruginosa на безвредный синий краситель. В другой партии он заменил его бесцветным токсином. Хотя червь избегал обычных неизмененных бактерий P. aeruginosa, он не уклонялся ни от нетоксичной синей, ни от токсичной бесцветной версии, что сбивало Гоша с толку. В конце концов, он обнаружил, что может заставить червей избегать токсичных бесцветных бактерий - освещая их среду с фильтром синего света, что позволяет предположить, что цвет действительно влиял на поведение C. elegans при кормлении.

В дальнейших экспериментах Гош обнаружил, что он может влиять на поведение червей при поиске пищи, изменяя соотношение синего и желтого света, падающего на чашку Петри. Но когда он провел тот же тест на десятках диких штаммов C. elegans, не все одинаково реагировали на аналогичные соотношения. Посредством генетического анализа Гош и его коллеги идентифицировали два гена, jkk-1 и lec-3, которые, по-видимому, участвуют в реакции на цвет. Ни один из этих генов не кодирует опсины(светочувствительные белки), которые необходимы для зрения; авторы исследования предполагают, что гены могут быть вовлечены в путь стрессовой реакции под влиянием света.

Агаровая чашка Петри с бактериями Pseudomonas aeruginosa

"Исследование помогает нам понять взаимодействие между микробами и их хозяевами, которые собирают пищу", - пишет Джи Лю, нейробиолог из Университета Монаша в Австралии, который не участвовал в исследовании. "У этого достаточно простого организма было обнаружено несколько сенсорных эффектов, что объясняет наличие сложной системы восприятия, и этот червь намного умнее, чем мы думаем".

Нейробиолог Пиали Сенгупта из Университета Брандейса говорит, что открытие у Caenorhabditis elegans специфических сигналов для обнаружения токсичных бактерий,согласуется с другими сигналами, включая обнаружение оксидов азота, испускаемыми P. aeruginosa. Она предполагает, что черви могут полагаться на разные сигналы в различных обстоятельствах, например, когда свет доступен или недоступен. «Возможно, в определенном контексте они используют комбинацию А, а затем в другом контексте используют комбинацию В», - говорит Сенгупта, которая не участвовала в работе Гоша.

Конни Чепко, биолог и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза в Гарвардской медицинской школе, изучающая клетки сетчатки, говорит, что эта работа "показала уровень интерпретации сигналов окружающей среды, которые зависят от света, что позволяет оценить, насколько важным является свет в качестве сигнала окружающего мира". Она отмечает, что "свет чрезвычайно распространен на Земле, и он содержит невероятное количество информации". "Тот факт, что мы можем видеть, а также существование различных видов белков, которые эволюционировали для захвата световых частиц, говорит о важности света как сигнала окружающей среды".

Хорошо известно, что старение ослабляет кости, а бег может помочь их укрепить. «Считается, что механические силы действуют только на кость, а мягкий костный мозг внутри ваших костей изолирован от этих сил», - говорит Шон Моррисон, директор Юго-Западного Медицинского центра Университета Техаса и старший автор нового исследования.
Его последняя работа опровергает теорию изоляции и показывает, что артериальные сосуды, которые проходят через поверхность кости в костный мозг, передают механические силы, вызванные движением и, тем самым, стимулируют пролиферацию предшественников костных и иммунных клеток.

Последнее исследование связывает два открытия, сделанными командой Моррисона за последние годы. Во первых, была исследована популяция клеток, которая окружает кровеносные сосуды, проходящих через кость в костный мозг; изначально было неясно, что делают эти клетки или как они взаимодействуют с другими клетками.
Другим открытием стал фактор роста, названный учеными остеолектином, который помогает поддерживать костную массу у взрослых мышей, стимулируя образование новых клеток в костном мозге.

Исследователи не знали, как именно образуется остеолектин, поэтому в последней работе Бо Шен, доктор наук из лаборатории Моррисона, использовал химический маркер, чтобы выяснить, какие клетки вырабатывают фактор роста. Оказалось, это были клетки, которые ученые ранее обнаружили вокруг артериальных кровеносных сосудов.
Шен и его команда решили проверить, может ли остеолектин вырабатываться при выполнении физических упражнений, в особенности, у немолодых организмов. Они обнаружили, что старые мыши, которые бегали на колесе, производили больше остеолектина и больше новых костных клеток по сравнению со старыми мышами, которые не бегали. Кроме того, исследователи обнаружили, что по мере роста костных клеток они секретируют факторы роста, которые стимулируют образование иммунных клеток, что улучшает способность животных бороться с бактериальными инфекциями.

Для понимания того, что именно упражнения, а не химические факторы стимулировали клетки к выработке фактора роста, команда генетически модифицировала мышей так, чтобы их клетки, которые продуцируют остеолектин, больше не производили рецептор Piezo1, который, как известно, реагирует на механические силы, такие как физические движения при беге. Поскольку рецептор был удален именно из этих клеток, костные и иммунные клетки больше не размножались в ответ на упражнения.
«Самым удивительным в этой работе стало обнаружении клеток с факторами роста, расположенных вокруг артериол, которые могут регулироваться механически, и для их поддержания требуется механическая стимуляция», - говорит Моррисон.

Результаты проливают свет на так называемые "ниши стволовых клеток" - это специализированные среды в костном мозге, которые контролируются факторами роста. Очень немногие ниши костного мозга были глубоко изучены за все время. Моррисон говорит, что был шокирован, обнаружив, что механические силы, возникающие в результате физических упражнений, могут играть роль в поддержании их состояния.
"Я не думаю, что в любой ткани млекопитающих есть ниша стволовых клеток, которая может регулироваться механически, как было показано в нашем исследовании", - говорит Моррисон. "Это открывает более широкий вопрос о том, необходима ли механическая стимуляция чаще, чем мы думали, в частности, для регулирования малоизученных стволовых клеток".

За последнее десятилетие разными учеными было обнаружено наличие ДНК клетки не только в ядре, но и в цитоплазме, причем это нестандартное положение главной молекулы наблюдалось в большинстве случаев у старых и больных клеток. Хотя исследователи привыкли видеть чужеродные ДНК вирусов и бактерий в наших клетках, наличие собственного генетического кода в форме комплементарной ДНК (кДНК), синтезированной из матрицы РНК озадачило ученых.

В каждом случае кДНК возникает от эндогенных ретротранспозонов, известных своим механизмом копирования и вставки, который приводит к встраиванию новых копий самих себя в геном. Этот процесс обычно происходит в ядре, поэтому цитоплазматическая кДНК ранее не имела объяснения.
После обнаружения Alu - самого распространенного ретротранспозона генома человека в цитоплазме клеток, моделирующего дегенеративное заболевание глаз, офтальмолог из Университета Вирджинии Джаякришна Амбати и его коллеги решили исследовать загадочное происхождение этого блуждающего элемента. Опубликованные результаты в журнале PNAS, показывают, что клетки человека действительно могут синтезировать Alu комплементарной ДНК в цитоплазме.

По словам Хейга Казазиана, генетика из Университета Джона Хопкинса, который не участвовал в этом исследовании, это «потенциально новаторское исследование». Казазян десятилетиями изучал ретротранспозоны, уделяя особое внимание LINE-1 (L1).
L1 кодирует белок, обладающий способностью осуществлять обратную транскрипцию РНК в ДНК, а также разрезать нуклеиновые кислоты для вставки этой ДНК. В конце 1990-х он и его коллеги показали, что механизм копирования и вставки этого мобильного элемента взаимосвязан: обратная транскрипция происходит в том месте, где расщепляется геномная ДНК. Причем, L1 выполняет этот трюк, чтобы усилить свое воздействие в геноме, и Alu использует L1 для того же процесса. Исследование Амбати показывает, что LINE-1 осуществляет обратную транскрипцию Alu в цитоплазме, независимо от геномной вставки. Казазиан говорит, что открытие является провокационным, и что доказательства, подтверждающие его, выглядят основательно.

Инициирование (начало) синтеза ДНК без геномной ДНК поднимает интригующий вопрос: как это происходит без использования обычного оборудования? Обратные транскриптазы нуждаются в короткой последовательности нуклеиновой кислоты - праймере, чтобы начать работу. Обычно для этой цели в случае обратной транскрипции Alu служит короткая цепь ядерной ДНК в сайте вставки, но в цитоплазме такая последовательность отсутствует.

Изучая последовательность Alu и его структуру РНК, команда выдвинула гипотезу, что ретротранспозон может подвергаться самопраймированию, то есть молекула 3'-концом перегибается назад, образуя внутримолекулярные петли. Данные последнего исследования подтверждают это предположение, что Alu способен к самопраймированию, снабжая последовательность, из которой обратная транскриптаза может инициировать синтез.

Связь цитоплазматической кДНК с болезнью сетчатки

Амбати и его коллеги обнаружили цитоплазматический синтез Alu, изучая атрофическую возрастную дегенерацию желтого пятна (AMD). Десять лет назад они обнаружили, что накопление ретротранспозона Alu вызывает гибель клеток в пигментном эпителии сетчатки (RPE), и это явление связано с медленной потерей зрения. С тех пор ряд открытий позволил получить более подробную молекулярную картину болезни - например, что Alu в конечном итоге вызывает воспаление, что является признаком многих возрастных осложнений. В этом исследовании ученые показали, что Alu кДНК, синтезируемая именно в цитоплазме, приводит к токсичности при атрофической AMD.

Поскольку Alu представляет собой ретротранспозон, который полагается на обратную транскриптазу для увеличения числа ее копий, Амбати и его коллеги предположили, что нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI) (лекарства, которые в настоящее время используются для лечения ретровирусных инфекций) могут блокировать накопление Alu.
В 2014 году команда проверила эту идею на клетках человека и мыши, обнаружив, что эти препараты действительно предотвращают дегенерацию RPE, но делают это благодаря своим ранее неизвестным противовоспалительным свойствам. В своей последней работе исследователи показали, что NRTI также подавляют синтез комплементарной ДНК в цитоплазме клеток эпителия сетчатки, указывая на способность нуклеозидных ингибиторов блокировать атрофию желтого пятна на двух фронтах: как путем противодействия воспалению, так и путем перехвата транскрипции.

Из-за убедительных доказательств эффективности NRTI в предотвращении дегенерации эпителия сетчатки глаза в лабораторных условиях, а также из-за использования этих препаратов в клинической практике на протяжении десятилетий, исследователи решили погрузиться в архивы четырех независимых баз данных медицинского страхования в США. Они хотели оценить, могло ли использование NRTI для других целей иметь непреднамеренное преимущество в снижении частоты AMD. Этот анализ, в котором приняли участие почти 35 миллионов взрослых, показал снижение риска развития атрофической дегенерации у пациентов, принимающих NRTI, почти на 40 процентов.

"В перспективе необходимо рандомное исследование, чтобы увидеть, уменьшают ли препараты прогрессирование атрофической AMD", говорит Амбати. Поскольку NRTI токсичны, его команда разработала модифицированные версии, известные как камувудины, которые так же эффективны, но более безопасны в клеточных культурах и в организме животных. По словам Амбати, клинические испытания камувудина в начнутся в конце этого года.

Офтальмолог из Университета науки и технологий Макао Кан Чжан, который ранее сотрудничал с Амбати и рецензировал свою последнюю статью, говорит, что обнаружение кДНК, синтезируемой в цитоплазме, также может иметь отношение к другим состояниям, таким как рак, нейродегенерация и сердечно-сосудистые заболевания.
"В цитоплазме происходит так много всего. Когда обнаружен совершенно новый процесс, такие ученые, как я, возвращаются к рассмотрению некоторых феноменов, которые мы не могли понять и не могли объяснить". "Это смена парадигмы, которая даст толчок новым исследованиям".

Апоптоз - это запрограммированный комплекс биохимических процессов, которые в конечном счете приводят к гибели клетки.
Ученые много знают об этом явлении: от молекулярной экспрессии до реагентов, которые останавливают уничтожение клетки, однако, ученые ставят перед собой задачу не просто наблюдать апоптоз, но и контролировать его.
С этой целью биохимик Стивен Верхелст из KU Leuven в Бельгии и его аспирант Сурави Чакрабарти решили использовать технику, называемую фотоклеткой, для создания ингибитора каспаз (ферменты, участвующие в апоптозе), которые можно контролировать с помощью света.

Для того чтобы небольшая молекула могла эффективно ингибировать (подавлять) каспазу, ей нужен отрицательный заряд в нужном месте, чтобы поместиться в положительно заряженный очаг фермента.
Верхелст и Чакрабарти решили разработать молекулу, имеющую фотоклетку, которая будет находится на вершине этого отрицательного заряда и препятствуя связыванию ингибитора, не позволит каспазам осуществлять апоптоз.

"Если бы мы могли блокировать этот отрицательный заряд, мы бы фактически на 99% были уверены, что он не подавит протеазу", - говорит Верхельст. Затем он и Чакрабарти подумали, что свет может быть использован для высвобождения ингибитора из фотоклетки в определенное время и в определенном месте.

Пятнадцать минут УФ-облучения удаляют нитроиндолиновую фотоклетку из ингибитора каспаз, высвобождая небольшую молекулу, чтобы каспазы не осуществляли апоптоз культивируемых Т-клеток человека.

В рамках исследования ученые синтезировали ингибиторы каспаз с различными защитными группами, которые служили фотоклетками, и нашли один, с использованием нитроиндолина, который был стабилен в растворе не менее трех дней.
Затем группа облучала нитроиндолин-фотоклетку УФ-светом, чтобы проверить, не разорвет ли он связь углерод-азот, связывающую фотоклетку с ингибитором.
"Потребовалось всего пять минут, чтобы вся протеаза в образце стала активной", - говорит Верхелст. Затем он и Чакрабарти протестировали свой фотоклеточный ингибитор на очищенных каспазах, клеточных лизатах и, наконец, на клетках в культуре.

Исследователи решили инкубировать человеческие Т-клетки с реагентами для индукции апоптоза - новым ингибитором и молекулярным маркером, который флуоресцирует зеленым цветом в апоптотических клетках, и визуализировали культуры каждые два часа.
В образцах, которые не подвергались воздействию ультрафиолетового света, заключенный в клетку ингибитор не мешал каспазам осуществлять апоптоз, и все клетки погибали, а в образцах, подвергшихся 15-минутному облучению УФ-лучами, апоптоз полностью подавлялся.

"Отдаю должное этим ученым за ту работу, которую они провели", - говорит Томас Л. Браун, клеточный и молекулярный биолог из Государственного университета Райта, который изучал ингибиторы каспаз и апоптоз.
По его словам, модифицировать ингибиторы каспаз - сложная задача, так как непросто заставить их работать. "Такие исследования всегда открывают новые возможности, - говорит Браун, но добавляет, что применение ингибитора с фотокамерой ограничено отчасти потому, что УФ-излучение не проникает глубоко в ткани".

Верхельст говорит, что его команда хотела бы разработать ингибиторы, активизирующихся инфракрасным или ближним инфракрасным светом, который может достигать нескольких миллиметров в коже, чтобы преодолеть некоторые из этих ограничений, но пока он планирует использовать фотоактивированный ингибитор каспазы в прозрачных эмбрионах рыбок данио (Danio rerio).
Апоптоз необходим для развития многоклеточных организмов, и подавление этой формы гибели клеток на различных стадиях эмбрионального роста может пролить свет на «функцию апоптоза в определенных местах и в определенное время», - говорит Верхелст, добавляя, что он также надеется разработать светорегулируемые ингибиторы других протеаз.

"Это своего рода фундаментальное исследование, в котором можно изолировать ингибитор, а также извлекать его из клетки с помощью УФ-излучения", - говорит Браун. "Работа в этой области открывает дверь для раскрытия других механизмов активации, которые не включают ультрафиолет для использования в более сложных системах".

«Раньше не было возможности рационально объяснить перенос целого генома, в противном случае мы бы наблюдали генетическую рекомбинацию между входящим и принимающим геномами", - говорит Пал Малига, ботаник из Ратгерского университета, который не участвовал в работе.

«В составе клеток растений есть пластиды (органеллы, в состав которых входят хлоропласты), а также митохондрии и ядро, которые содержат генетический материал. Поэтому исследователи сделали вывод, что геномы движутся через органеллы, и это является ярким примером горизонтального переноса генов» - объясняет Малига.

Команда под руководством Ральфа Бока и Александра Хертла из Института молекулярной физиологии растений имени Макса Планка показала в исследовании, опубликованном в 2009 году, что привитые растения табака могут иметь общие геномы.
Горизонтальный перенос генов (явление передачи генетического материала от одного организма к другому, исключая оплодотворение) влияет на эволюцию растений на различных уровнях, включая совместное использование полезных генов, но перемещение целых геномов менее распространено и непонятно.

В то время как ранние исследования намекали, что перенесенная ДНК, вероятно, происходила из геномов, содержащихся в движущихся органеллах, ученые не могли быть уверены в том, что чистая ДНК не распределяется большими фрагментами.

В текущем исследовании Ральф Бок с командой, использовали два растения табака, один из которых содержал ген устойчивости к антибиотикам и флуоресцентный репортер в ядерном геноме, а другой штамм с другим геном устойчивости к антибиотикам и флуоресцентным репортером в геноме хлоропласта.
Полученные после прививания растения росли на питательной среде, содержащей оба антибиотика, и производили оба флуоресцентных репортера. Эти результаты совпадали с результатами более ранних исследований, но все же не позволяли ученым различать передачу геномной информации через органеллы или чистую ДНК.

Небольшая пластида (стрелка) перемещается от одной клетки к другой в пределах трансплантата

Чтобы понять это различие, авторы рассекли ткань в месте соединения трансплантата и промаркировали клетки, как живые, так и после фиксации. Были выявлены пластиды около пор в клеточных стенках и места, где цитоплазма одной клетки проникала в другую.

Ученые также обнаружили пластиды, которые были меньше резидентных пластид, и могли перемещаться через поры между клетками. Во время визуализации в реальном времени эти мини-пластиды перемещались амебоидным путем от одной клетки к другой.

Команда также показала, что эти перемещающиеся органеллы содержат ДНК, подтверждая мнение о том, что они могут быть источником геномного переноса.

«Остается открытым вопрос, почему это происходит на самом деле?» говорит Чарльз Мельник, ботаник из Шведского университета сельскохозяйственных наук, который не принимал участия в исследовании.
Авторы рассмотрели перенос генома в контексте прививки, которая вызвана повреждением растений, добавляет он. «Как только растительная клетка повреждается, складывается ощущение, что она меняет свойства своей клеточной стенки, а затем эти изменения приводят к переносу ДНК».

«Возможно, растительные клетки используют горизонтальный перенос генов даже без трансплантата, поэтому нужно проводить исследования дальше, чтобы понять все тонкости этого процесса», - говорит Малига.

Сайкат Рей изучает этрусскую землеройку (Suncus etruscus), одного из самых маленьких наземных млекопитающих, размером с большой палец человека и не тяжелее пары скрепок. Чтобы иметь достаточно энергии для выживания, она должна есть в восемь или более раз больше своего веса, поэтому зверёк не впадает в спячку. Вместо этого, согласно исследованию, опубликованному 30 ноября в PNAS, зимой эти землеройки теряют 28 процентов объема своей соматосенсорной коры, что, вероятно, помогает им сохранять энергию.

"Это феномен, когда животное, не впадающее в спячку, реализует стратегию энергосбережения за счет уменьшения объема мозга", - говорит Кристин Шварц, нейробиолог, изучающая спячку в Университете Висконсина в Ла-Кросс и не принимавшая участия в работе.

Ранее ученые показали, что краснозубые землеройки, принадлежащие к группе, отдельной от этрусских землероек, рождаются и вырастают до размера взрослой особи за одно лето. Затем осенью они начинают сокращаться во всем - по длине позвоночника, черепа, мозга, костей, таких органов, как печень, и веса тела - зимой достигают наименьшего размера.
Примерно в феврале они снова начинают расти и достигают пика второго размера по мере половозрелости весной. Затем они размножаются всего один раз и вскоре после этого умирают. Этот цикл известен как феномен Денеля.

Когда Сайкат Рей был аспирантом лаборатории Михаэля Брехта в Центре вычислительной нейробиологии им. Бернштейна в Берлине, ему было любопытно узнать, существует ли феномен Денеля и у белозубых землероек, подсемейства этрусских землероек.
"У них уже была колония этрусских землероек в лаборатории, с которыми легко работать, потому что крошечный мозг этих животных является удобной моделью для одновременного изучения нескольких отделов мозга", - говорит Рэй, который сейчас работает постдоком в лаборатории Нахума Улановского в Институте Вейцмана в Израиле.

Начиная с лета, исследователи неоднократно проводили МРТ мозга десяти землероек каждый сезон в течение года. Они обнаружили, что объем мозга снижается зимой, несмотря на то, что животные находятся в постоянном 12-часовом цикле "свет-темнота", при постоянной температуре и неограниченном доступе к пище. Когда учёные ограничили корм летом у разных землероек, они увидели уменьшение толщины мозга. Это указывает на то, что это явление зависит как от внутренних сигналов, связанных с их возрастом или течением времени, так и от внешних влияний, например, доступность пищи.

Используя другую группу животных, команда Рэя определила сокращение соматосенсорной коры мозга - той области, которая получает сенсорные сигналы от усов животных, которые используют на охоте. Ширина одного слоя соматосенсорной коры зимой уменьшилась на 28 процентов, а следующим летом увеличилась на 29 процентов. Число нейронов также увеличивалось на 42 процента на этом уровне коры от зимы к лету.

Наложение коры мозга землеройки, зимой (синий) и летом (жёлтый), указывает на больший объём летом.

Самая удивительная часть этого открытия, по словам Рэя, заключается в том, что эффект сокращения мозга происходят только в определенных областях, а не по всему объёму мозга.
Эти физические изменения также отражаются и на изменениях функций мозга, в соматосенсорной коре исследователи классифицировали три группы нейронов: активированные, подавленные и не подверженные воздействию усов.
Подавленные нейроны весной и летом вдвое активнее, чем осенью и зимой. Это изменение активности может помочь животным экономить энергию, как предполагают авторы статьи.

По словам Рэя, еще одна область для будущих исследований - это то, как происходит восстановление числа нейронов весной и летом. "Кажется, что нейроны возвращаются, но как именно это происходит, сложно ответить" - говорит он. "Неясно, рождаются ли новые нейроны или есть другие типы клеток, которые превращаются в нейроны".

"Нейрогенез у взрослых - явление редкое и встречается не так часто", - говорит Дина Дехманн, поведенческий эколог из Института поведения животных им. Макса Планка в Германии. - "Насколько нам известно, эффект сжатия мозга у млекопитающих ограничивается гиппокампом и, в частности, обонятельной луковицей. Если кто-то объяснит, как в нейронах происходят огромные изменения(увеличивается количество нейронов в коре головного мозга у млекопитающего), то это будет еще одно удивительное открытие. Изучение того, как животные производят новые клетки в головном мозге, имеет множество потенциальных применений".

Пациенты с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), у которых наблюдается рецидив после трансплантации стволовых клеток, имеют небольшой шанс на выживание: врачи могут дать им дополнительные донорские Т-клетки для борьбы с раком, но только около 20 процентов пациентов возвращаются в ремиссию. Ученые не знали, почему эти Т-клетки не работают против ОМЛ, но статья, опубликованная 28 октября в Science Translational Medicine, раскрывает механизм, а также простое и недорогое лечение, которое может их реактивировать; речь идет о бикарбонате натрия, также известным как пищевая сода, или Na₂CO₃.

«Это элегантное исследование», - говорит ученый - врач Наталия Буксбаум, которая изучает метаболизм Т-клеток в Национальном институте рака и не принимала участия в этом исследовании.

«Рецидив ОМЛ очень трудно лечить, поэтому, если что-то элементарное, например, бикарбонат натрия, который доступен в каждой больнице, может усилить иммунный ответ, это, безусловно, интересно».

Острая миелоидная лейкемия - это заболевание, которое поражает кроветворные клетки костного мозга, и врачи лечат его химиотерапией, чтобы убить лейкозные клетки. Но если требуется высокая доза химиотерапии, она может разрушить костный мозг, и пациенту потребуется трансплантация стволовых клеток для образования новых кроветворных и иммунных клеток. Донорские Т-клетки из трансплантата распознают лейкозные клетки как чужеродные и атакуют их: это явление, известное как эффект "трансплантат против лейкемии» (graft-versus-leukemia, GVL), который, наряду с химиотерапией, может вызвать у пациента ремиссию.

Если лейкоз возвращается даже после этих процедур, пациенты могут получить инъекцию донорских лимфоцитов дополнительных Т-клеток, но это редко бывает успешным. Роберт Цайзер, врач-трансплантолог из Университета Фрайбурга в Германии, хотел посмотреть, изменяют ли лейкозные клетки функцию Т-лимфоцитов, поэтому он исследовал Т-клетки пациентов с ОМЛ после трансплантации стволовых клеток, когда ОМЛ находился в стадии ремиссии и после последующего рецидива.

Он обнаружил, что Т-клетки пациентов с рецидивом обладают пониженным гликолизом и окислительным фосфорилированием, а также меньшей цитотоксичностью. Другими словами, их метаболизм и способность убивать другие клетки были уменьшены.

Цейзер перенес свои эксперименты на модели мышей с ОМЛ, где он обнаружил, что гены, участвующие в гликолизе, подавляются в Т-клетках мыши, культивируемых с ОМЛ; клетки также имели пониженную метаболическую пригодность и пролиферацию. Перенос Т-клеток, ранее подвергшихся воздействию ОМЛ, мышам с ОМЛ не мог избавить от лейкемии, тогда как Т-клетки, не подвергшиеся воздействию ОМЛ, действительно атаковали лейкоз, показывая, что клетки ОМЛ выделяют некоторый фактор, который снижает способность Т-клеток бороться с лейкемией.

Команда использовала магнитно-резонансную томографию и масс-спектрометрию, чтобы идентифицировать возможные метаболиты лейкозных клеток, которые могли вызвать изменения в функции Т-клеток. После пяти лет тестирования различных метаболитов один кандидат поднялся на вершину: это молочная кислота (МК).

Уровень МК был повышен в культурах ОМЛ, а также у пациентов с рецидивом лейкемии после трансплантации стволовых клеток, но не у тех же пациентов во время ремиссии. Чтобы проверить влияние молочной кислоты на Т-клетки, они добавили ее в культуру Т-клеток и увидели, что она снижает активность ферментов, связанных с гликолизом, нарушает способность Т-клеток к пролиферации и снижает их способность убивать лейкозные клетки.

Предложенный авторами механизм того, как бикарбонат натрия может преодолеть нарушенную способность Т-клеток разрушать лейкозные клетки в контексте избытка молочной кислоты.

«Молочная кислота парализует Т-клетки, и это помогает лейкозным клеткам выйти из-под контроля иммунной системы», - говорит Цейзер. Он говорит, что неясно, что наступит первым - рецидив или более низкий уровень pH, вызванный избытком МК.

Цейзер попробовал несколько различных буферов, чтобы увидеть, снижают ли они ацидоз, в том числе бикарбонат натрия (NaBi), который используется для противодействия метаболическому ацидозу, вызванному различными причинами, такими как диета, диарея или плохая функция почек. Цейзер и его коллеги обнаружили, что добавление NaBi к Т-клеткам, обработанным молочной кислотой, обращает действие молочной кислоты: метаболизм и пролиферация Т-клеток восстанавливаются, а низкий pH внутри клеток возвращается к норме.

Когда они добавляли NaBi в питьевую воду мышей с ОМЛ и внедрили дополнительные Т-клетки после трансплантации стволовых клеток, животные жили дольше. Когда они добавили NaBi к здоровым человеческим Т-клеткам, обработанным молочной кислотой, гликолиз восстановился.

Цейзер и его команда прописали пероральное лечение NaBi в течение одной недели 10 пациентам с острой миелоидной лейкемией, получавшим инъекции донорских лимфоцитов после того, как у них произошел рецидив после трансплантации стволовых клеток. Они обнаружили, что кровь реципиентов была менее кислой, чем до лечения пищевой содой, и что метаболизм Т-клеток улучшился. Кроме того, Т-клетки «производили больше цитокинов, и после лечения они были более агрессивными в отношении лейкозных клеток», - говорит Цейзер.

Команда готовится к более крупному клиническому исследованию, чтобы изучить результаты лечения пациентов, о которых они не сообщали в своей работе. Ричард Стоун, врач, изучающий лейкоз в Онкологическом Институте Дана-Фарбер в Бостоне, спрашивает: «Какой уровень бикарбоната натрия необходимо дать пациенту, чтобы снизить частоту рецидивов? Как долго его нужно давать, каковы будут побочные эффекты? Дьявол кроется в деталях. Специфично ли это для определенных генетических подтипов? ОМЛ очень разнороден, и лейкемия одного человека не является соответствующим заболеванием другого человека». Тем не менее, он говорит: «Я думаю, это очень интригующе».

Не зная иммунной системы человека, Имхотеп обнаружил существенную связь между опухолями и инфекциями, которая не появлялась в научной литературе вплоть до начала 20-го века, пока костный хирург и исследователь рака Уильям Коли (William Coley) не начал вводить живые бактерии, а позже бактериальные токсины людям с саркомой.

• Хотя методика Коли показала некоторый успех в лечении рака пациентов, она была забыта в пользу новой химиотерапии и лучевой терапии, говорит Злоза.

Теперь, когда иммунотерапия привлекает внимание исследователей рака, Злоза и другие начали осознавать, что Имхотеп и Коли могли совершить большой прорыв в иммунотерапии: они использовали инфекции, чтобы дать толчок собственной иммунной системе больных раком, для уничтожения своих опухолей.

Злоза и его коллеги недавно добавили доказательства этого подхода исследованием мышей с опухолями, которых лечили вакциной против сезонного гриппа: инъекция вакцины, состоящей из инактивированных вирусов гриппа, введенных непосредственно в опухоли кожи мышей резко замедлила рост образований и в некоторых случаях их размер уменьшался, сообщили исследователи в январе в PNAS.

«Наличие такой довольно мягкой вакцины оказывает такое глубокое влияние на опухолевый иммунитет, и это удивительно, - говорит Томас Куппер, дерматолог, который изучает лечение опухолей кожи в Институте рака Дана - Фарбер в Бостоне (Dana-Farber Cancer Institute in Boston) и не принимал участия в исследовании.

По его словам, если результаты подтвердятся в клинических исследованиях на людях, это может положить начало инновационному способу нацеливания на определенные типы опухолей, которые были чрезвычайно сложными для лечения, а также на раковые клетки, которые перемещаются в другие части тела.

• Злоза и его команда сосредоточились только на тех видах трудно поддающихся лечению опухолей, известных как "холодные опухоли", потому что у них не так много иммунных клеток, проникающих в них. По сравнению с другими опухолями, при холодных опухолях меньше шансов для иммунной системы определить наличие раковых клеток, которые отличаются от нормальных клеток в организме, и любые присутствующие иммунные клетки имеют тенденцию подавлять, а не активировать иммунную систему.

Исследователи подозревают, что инъекция белков, ассоциированных с гриппом, в опухоли кожи мыши сигнализирует врожденной иммунной системе мышей о том, что инородный материал попал в организм.

• Полученный иммунный ответ, как предположили ученые, превращает холодные опухоли в "горячие".
  

В соответствии с этой идеей, специалисты обнаружили, что лечение работало только тогда, когда белки гриппа вводились непосредственно в опухоли кожи. Инъекция живого вируса гриппа в опухоли не повлияла на раковые клетки, вероятно потому, что вирус не способен реплицироваться и продуцировать вирусные белки в этих клетках, предположили исследователи в своей статье.

Инъекция инактивированного теплом вируса или вирусных белков за пределы опухоли - например, в мышцы мышей - также не влияла на опухоли.

Когда команда ввела вакцину против гриппа в опухоли, дендритные клетки, "пехотинцы" врожденной иммунной системы, заполнили раковые клетки. Эти дендритные клетки начали собирать кусочки вируса гриппа, называемые патоген - ассоциированными молекулярными структурами (PAMP), которые помогают вызвать иммунный ответ и поглощают части опухолей.

Когда дендритные клетки экспрессируют (активизируют) вирусные и опухолевые антигены на своих поверхностях, чтобы привлечь Т-клетки, они могут инициировать атаки как на грипп, так и на раковые клетки.

Исследователи обнаружили увеличение количества Т-киллеров, несущих рецепторы для специфического опухолевого антигена, и предположили, что эти клетки действительно были нацелены на опухолевые клетки.

Ученые также показали, что когда у мыши было две опухоли, как обработанная, так и необработанная, она росла медленнее после инъекции прививки от гриппа по сравнению с опухолями у нелеченных мышей.

Долговременная память зависит от силы связей между сетями нейронов. Включение новой информации в память - например, обновление вашего понимания правил дорожного движения для вождения в чужой стране - требует кратковременного переворота в соединениях между нейронами, называемых синапсами, где клетки передают свои химические сигналы.

Во время этого нарушения некоторые из белков в синапсе, которые помогают получать и интерпретировать эти сигналы, разрушаются и перерабатываются.

Исследователи обнаружили, что один тип рецепторного белка, называемый рецептором N-метил-D-аспартата (NMDA), особенно важен для редактирования и стабилизации памяти. Он может запускать процессы внутри нейрона для создания новых синаптических белков, которые, в свою очередь, влияют на силу связи между нейроном и его соседом.

Вот тут-то и приходит кетамин. Популярное рекреационное лекарство уже давно используется в анестезии и было одобрено в этом году в США для лечения тяжелой депрессии. Исследователи изучают его потенциал для лечения ряда других состояний, в том числе наркомании и посттравматического стрессового расстройства.

• Хотя ученые не понимают всех механизмов кетамина, одна из его центральных особенностей особенно интересна для исследователей зависимости: его способность блокировать NMDA - рецепторы - и, таким образом, потенциально удерживать мозг от дестабилизации памяти.

Чтобы понять, может ли этот подход помочь людям сократить употребление алкоголя, Рави Дас, психофармаколог из Университетского колледжа Лондона, и его коллеги набрали 90 «вредных пьющих». Волонтеры потребляли в среднем около 30 пинт пива в неделю и хотели бы сократить это количество, но они не были диагностированы с зависимостью.

• В одном посещении лаборатории 30 участников сидели перед бокалом пива и наблюдали последовательность из четырех фотографий пива на экране вместе с несколькими фотографиями безалкогольных напитков. Они оценили свое желание выпить пива и то, насколько, по их мнению, оно им понравится. Затем на экране появилась надпись попросили взять пиво и выпить его.

При следующем посещении они снова увидели четыре изображения пива, но после приглашения забрать пиво экран отключился. Нет пива сегодня, в конце концов. Через несколько минут они получили одну высокую дозу внутривенного кетамина.

По сути, исследователи пытались создать сюрприз, который побудил бы мозг обновить некоторые из своих воспоминаний, связанных с алкоголем, а затем использовать кетамин, чтобы предотвратить восстановление этих воспоминаний. Они надеялись, что этот процесс повлияет на ассоциации мозга между выпивкой и удовольствием, которые способствуют тяге.

• В дополнение к этой группе "восстановление плюс кетамин", которая получила сюрприз, связанный с пивом, исследование также включало две контрольные группы: 30 человек, которые прошли задание на ожидание пива, но получили инъекцию плацебо вместо кетамина, и еще 30, кто получил кетамин после другой «неожиданной» задачи, где доступным напитком и изображениями на экране были апельсиновый сок, а не пиво.

Через десять дней после эксперимента группа "восстановление и кетамин" была единственной из трех групп, которые сообщили о значительном снижении желания пить пиво, поставленное перед ними. Они также сообщили, что меньше любят пиво и испытывают меньше желания пить больше пива после первого бокала.

• В дни и месяцы после эксперимента всем трем группам удалось сократить употребление алкоголя, но в группе, получавшей кетамин, у которой, как оказалось, в начале исследования уровень алкоголя был несколько выше, наблюдалось самое значительное снижение.

• Через десять дней после эксперимента эта группа сообщила, что пьет примерно на 10 пинт в неделю меньше, чем до эксперимента. К 9 месяцам они сократили свое еженедельное потребление пива примерно вдвое, сообщают исследователи в Nature Communications.

Однако не все эти преимущества обязательно связаны с нарушением памяти: обе контрольные группы показали примерно 35% - е снижение употребления алкоголя за 9 месяцев.

• «На самом деле добиться изменений в поведении участников, когда они идут домой, а их нет в лаборатории, - это большое дело», - говорит Мэри Торрегросса, нейробиолог, изучающая зависимость в Университете Питтсбурга в Пенсильвании.

Но без каких-либо данных визуализации мозга «мы не знаем точно, что случилось с памятью», - говорит она. Одна встреча с бокалом пива и несколько фотографий явно не перевернули понимание участниками того, что такое пиво или как его выпить. Но это могло бы слегка изменить подсознательные процессы, которые приводят к эмоциональной реакции на алкоголь, - говорит она.

Торрегросса добавляет, что кетамин может влиять на мозг другими способами, которые могут влиять на потребление алкоголя. Но поскольку это одобренный препарат с хорошими показателями безопасности, «это довольно очевидное направление» при разработке лечения.

• «Если пробуждение и разрушение воспоминаний перед употреблением кетамина усиливают его эффект, как показывает сравнение этого исследования с группой апельсинового сока, добавить это лечение довольно просто, - говорит Дас.

В настоящее время его группа планирует проанализировать данные электроэнцефалографии, полученные во время этих экспериментов, чтобы найти возможных предикторов (предсказателей) хорошей ответной реакции.

От регулирования экспрессии генов друг друга до кодирования различных частей одних и тех же белков, два типа генома в каждой эукариотической клетке далеки от независимости.

Митохондриальные генные продукты взаимодействуют с продуктами, закодированными в ядерных генах, а иногда и с самим ядерным геномом.

• Поскольку митохондриальный геном мутирует быстрее, чем ядерный геном, он играет ведущую роль в эволюции митонуклеаров, в то время как ядерный геном следует по пути развития компенсаторных мутаций, чтобы поддерживать коадаптированные генные комплексы.

Исследователи теперь начинают понимать, что это имеет последствия для физиологии и даже макроэволюции.

1. Композитные белки

Ученые давно знают, что многие белки состоят из нескольких компонентов, некоторые из которых кодируются в митохондриальном геноме, а другие - в ядерном геноме. Цитохромоксидаза, последний фермент в дыхательной цепи транспорта электронов, является одним из примеров.

2. Митохондриальная функция

Митохондрии требуют, чтобы ядерные генные продукты постоянно производили энергию для клетки. Например, для трансляции митохондриального белка требуются аминоацил-тРНК-синтетазы (aaRS), кодируемые ядерным геномом, для присоединения аминокислот к соответствующим тРНК, кодируемым митохондриальным геномом.

3. Ядерная экспрессия генов

Митохондриальные генные продукты могут влиять на экспрессию ядерных генов, хотя механизмы пока неясны.

ПОСЛЕДСТВИЯ МИТОНУКЛЕАРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ

Тесные отношения между митохондриальным и ядерным геномами вступают в игру по мере развития популяций.

• Например, относительно быстрая частота мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК) означает, что ядерный геном (яДНК) должен был развивать компенсаторные мутации, чтобы поддерживать совместную функциональность.

Этот процесс приводит к тому, что популяции расходятся друг от друга из-за несовместимости митонуклеаров.

• Веслоногие ракообразные на тихоокеанском побережье Северной Америки являются наиболее известным примером этого явления.

Исследователи успешно разводят животных из разных приливов, и хотя гибриды первого поколения преуспевают, особи второго поколения развиваются медленнее и имеют меньше потомков.

Митохондриальные всплески

Когда гибриды F2 возвращаются назад к отцовской линии, они не показывают улучшения в физической форме. Однако, когда они возвращаются к своей материнской линии, их пригодность спасается, скорее всего, потому, что обратное скрещивание в этом направлении вновь вводит ядерный геном в митохондриальный фон, с которым он адаптируется.

F2 гибридные самки, скрещенные с отцовской линией, где типы митохондрий не совпадают, не приводят к улучшению физической формы:

F2 гибридные самки, скрещенные с материнской линией, которая носит тот же тип митохондрий, улучшают физическую форму:

Согласно исследованию, опубликованному 24 октября в журнале Science, небольшая молекула под названием опабактин нацеливается на рецептор гормона абсцизовой кислоты (ABA), который растения выделяют в стрессовых условиях, при этом ограничивает потерю воды у арабидопсиса, томата и пшеницы и улучшает устойчивость пшеницы к засухоподобным условиям в лаборатории.

Авторы говорят, что это может быть новая стратегия, помогающая посевам справляться с растущим числом засух, которые, как предполагают исследователи, будут возникать по мере изменения климата, но, перед использованием в полевых испытаниях это способ должен быть проверен на токсичность и воздействие на окружающую среду.

"Исследование является прекрасным представлением о том, насколько мощной может быть взаимосвязь между химией и биологией и как ее можно использовать для изучения эффективности использования воды на растениях, что является важной темой в современном глобальном климате", - пишет в электронном письме Кара Гриффитс, ботаник из Rothamsted Research в Великобритании, которая не принимала участия в работе.

• "Нам нужна вся помощь, которую мы можем получить в борьбе с ограничениями наших нынешних сортов сельскохозяйственных культур, и такие исследования открывают много дверей."

Около 10 лет назад команда под руководством Шона Катлера, ботаника в Университете Калифорнии в Риверсайде, вместе с другой независимой группой открыли семейство рецепторов, которые связывает ABA, чтобы помочь растениям справиться со стрессами, такими как холод или недостаток воды.

В 2013 году Катлер и его коллеги описали небольшую молекулу хинабактин, которая воздействует на эти рецепторы и способствует устойчивости к засухе у арабидопсиса и сои.

• С тех пор исследователи оценили эффективность хинабактина в других культурах, включая томат и пшеницу, которые являются основными продовольственными культурами во всем мире.

«Мы охарактеризовали его (хинабактин) и увидели, что он хорош в некоторых культурах, но не так хорош в других», - говорит Катлер. В текущем исследовании его группа намеревалась найти альтернативу, которая была бы успешна в томате и пшенице.

• Во-первых, они сузили библиотеку из 18 миллионов молекул до примерно 10 000 кандидатов, предсказываемых компьютерным программным обеспечением для взаимодействия с рецептором ABA способом, аналогичным тому, как это делает сама ABA.

• Затем исследователи провели скрининг 1724 препаратов в тесте взаимодействия рецепторов in vitro. Наконец, они подвергли самое активное соединение двум циклам оптимизации, основанным на структуре рецептора ABA.

Результатом стал опабактин, который команда использовала для лечения арабидопсиса, пшеницы и саженцев томатов.

По сравнению с обработкой гормоном АБК или хинабактином растения, обработанные опабактином, теряли меньше воды через листья и стебли, и действие препарата сохранялось в течение пяти дней эксперимента, в то время как реакция АБК продолжалась всего два-три дня. Хинабактин показал худшие результаты, едва воздействуя на томаты и продолжительностью менее 48 часов в пшенице.

В другой серии испытаний, разработанных для проверки того, насколько хорошо опабактин обеспечивает устойчивость к засухе, исследователи лишали проростки пшеницы воды на три дня. Растения, опрыскиваемые опабактином, перед тем как подвергнуться стрессу, увядают позже, а также накапливают больше хлорофилла, чем контрольно - обработанные особи.

• "Это соединение, которое работает не только на экспериментальной установке, но и на очень важных сельскохозяйственных культурах», - говорит Карстен Мельхер, структурный биолог из Института Ван Андела, который не принимал участия в исследовании. «Также удивительно, что их ответ довольно устойчив"

Мельхер добавляет, что химический подход, такой как обработка опабактином, имеет ключевое преимущество по сравнению с генно - инженерными растениями в плане устойчивости к засухе: «Если люди узнают из прогноза погоды, что наступает засуха, они могут начать опрыскивать свои растения», - говорит он. «Они не должны делать это в долгосрочной перспективе».

• "Но разработка малых молекул для вмешательства в рост растений для максимизации урожайности - это новая областью исследований, особенно в сравнении с работой по созданию новых фунгицидов, инсектицидов и гербицидов, - предупреждает Катлер и эффективность опабактина за пределами лаборатории еще предстоит проверить".

«Препарат может быть действительно успешным, или это может закончиться тем, что фермеры абсолютно не будут его использовать”, - говорит он.

"Мы думаем, что опабактин изменит устойчивость к засухе и водопотреблению, но это не стопроцентная гарантия, так как необходимы дополнительные работы в этой области" - добавил Катлер.

Все больше доказательств подтверждают теорию, что нейронная гиперактивность и гиперконнективность предшествуют патологическим изменениям, которые приводят к нейродегенерации.

В Соединенных Штатах приблизительно 5,6 миллиона человек старше 65 лет живут с болезнью Альцгеймера. По прогнозам, по мере старения населения это число вырастет до 7,1 миллиона к 2025 году.

Исследователи знают, что возраст, семейная история болезни и наличие генетического варианта, известного как APOE4, связаны с более высокой вероятностью развития этого заболевания. Но биологические механизмы, ведущие к синдрому Альцгеймера, до сих пор остаются загадкой.

За последнее десятилетие ученые накопили доказательства гипотезы о том, что до развития полноценной болезни Альцгеймера пациенты испытывают период гиперактивности и гиперконнективности в головном мозге. В нескольких исследованиях функциональной магнитно-резонансной томографии сообщалось, что люди с легкими когнитивными нарушениями (MCI), - состоянием, которое часто предшествует болезни Альцгеймера, по-видимому, имеют более высокие уровни активности мозга, чем их сверстники.

• Исследователи также обнаружили признаки таких изменений у здоровых людей, несущих аллель APOE4, а также на предсимптомных стадиях болезни Альцгеймера в моделях этого заболевания у грызунов.

Кришна Сингх (Krishna Singh), физик и нейробиолог, работающий в области визуализации в Центре исследования мозга Университета Кардиффа (CUBRIC) в Великобритании, и его коллеги хотели продолжить изучение этой теории. По словам Сингха, предыдущие исследования мозговой активности у молодых носителей APOE4 проводились в основном с использованием небольших размеров выборки.

• Но к середине 2010-х его команда получила доступ к данным нейровизуализации почти 200 участников, изученных в CUBRIC, в рамках усилий по созданию массивного набора данных здорового мозга. Поэтому исследователи решили использовать эти данные для поиска признаков необычной мозговой активности у людей с аллелем APOE4.

Используя магнитоэнцефалографию (MEG), метод, который регистрирует магнитные поля, создаваемые электрической активностью в мозге, Сингх и его коллеги измерили активность мозга в состоянии покоя в группе из 183 здоровых взрослых, в которую входил 51 человек, у которого была хотя бы один копия APOE4.

• Средний возраст участников был 24 года, хотя возраст варьировался от 18 до 65 лет.

Молодые носители аллеля APOE4 имеют мозг, который более активен (слева, красные линии показывают связи между областями мозга) и активен (справа, желтый указывает на активность), чем мозг тех, у кого нет данного аллеля.

Анализ данных визуализации показал, что по сравнению с контролем, молодые носители APOE4 проявляли большую активность в нескольких областях в правой части мозга, включая части так называемой сети режима по умолчанию, которая активна, когда человек не сфокусирован на конкретной задаче. Аналогичный набор областей мозга также показал общее увеличение коннективности.

Затем исследователи сравнили результаты с данными об активности мозга и связности из предыдущего исследования нейровизуализации, которое они провели, и обнаружили, что у пожилых людей с ранней стадией болезни Альцгеймера была снижена активность нейронов и связность по сравнению с контрольной группой того же возраста.

Ученые обнаружили, что сеть областей мозга, в которых обнаружена повышенная связь у молодых носителей APOE4, частично перекрывается с областями мозга, которые демонстрируют снижение степени соединения у людей с ранней стадией болезни Альцгеймера.

• "Эти результаты являются интригующими, - говорит Сингх, потому что они предполагают, что области мозга, которые в конечном итоге становятся поврежденными при болезни Альцгеймера, могут быть очень активными и связаны в раннем возрасте - задолго до появления симптомов заболевания".

«Эта работа добавляет еще одно доказательство того, что гиперактивность и гиперконнективность могут играть важную роль в болезни Альцгеймера», - говорит Таль Нуриэль, профессор патологии и клеточной биологии в Медицинском центре Колумбийского университета, который не принимал участия в работе.

"Поскольку это было исследование на основе наблюдений, результаты могут установить только корреляцию между активностью мозга и болезнью Альцгеймера, - добавляет Нуриэль, так что до сих пор неясно, являются ли гиперактивность и гиперконнективность, наблюдаемые на ранних стадиях заболевания, причиной или следствием патологических изменений, которые привести к нейродегенерации".

"Ученые привыкли думать, что повышение активности было просто компенсирующим эффектом - мозг пытается восполнить потерю нейронов и синапсов", - говорит Виллем де Хаан, невролог из Медицинского центра Амстердамского университета, который не участвовал в последнем исследовании. «Но я думаю, что есть неопровержимые доказательства того, что это может быть патологическая гиперактивность».

Большая часть этих доказательств поступает из экспериментов на животных, проведенных за последнее десятилетие или около того. У грызунов исследователи обнаружили, что гиперактивность может увеличивать выработку и распространение амилоида-бета - пептида, который накапливается в бляшках, обнаруживаемых в мозге людей с болезнью Альцгеймера, и что амилоид - бета может, в свою очередь, вызывать гиперактивность нейронов.

• Эти результаты привели некоторых ученых к предположению, что может существовать самоусиливающаяся петля, в которой прогрессирующая гиперактивность и накопление амилоида - β вызывают патологические изменения, связанные с нейродегенеративным заболеванием.

Исследования на людях также поддерживают идею о том, что высокая активность мозга может играть причинную роль при болезни Альцгеймера.

В 2012 году исследователи из Университета Джона Хопкинса лечили пациентов с MCI (легкое когнитивное нарушение) антиэпилептическим препаратом леветирацетамом и обнаружили, что терапия подавляет активность в гиппокампе и приводит к улучшению показателей памяти.

Команда в настоящее время тестирует леветирацетам на MCI в клинических испытаниях. «Я думаю, что это один из самых интересных результатов», - говорит де Хаан. «Кажется, это показывает, что исправляя гиперактивность, мы действительно можем найти некоторые улучшения у пациентов, которые могут указывать на совершенно новый тип терапии».

Для текущего исследования команда Сингха также обучила нейросеть, чтобы отличать носители APOE4 от не носителей на основе их данных MEG, и проверила, сможет ли он предсказать случаи болезни Альцгеймера.

• Они обнаружили, что, хотя программа была в состоянии выполнить больше данных, эффект не был значительным. «В некотором смысле, это было отчасти обнадеживающе», - говорит Сингх. «Потому что я не думаю, что кто-то предскажет, что мы сможем найти характерную подпись для болезни Альцгеймера у 20- и 30-летних».

Пока, говорит Сингх, результаты его команды просто проливают свет на то, что может происходить в мозге людей с аллелем APOE4. По-прежнему существует ряд вопросов без ответа - например, когда происходит переход от гипер - к гипоксичности и активности, какие изменения происходят в значительно недостаточно изученной когорте людей среднего возраста и существуют ли различия между носителями APOE4, у которых развивается болезнь Альцгеймера и те, кто этого не делают.

• В конечном счете, чтобы понять, как нарушения нейронной активности приводят к поведенческому и когнитивному дефициту, ученым необходимо расшифровать то, что происходит внутри здорового мозга, - говорит Сингх. "Нам нужна модель того, как работает мозг - и они все еще находятся в зачаточном состоянии".

Впервые ученые обнаружили, что сложные сахара, называемые гликанами, могут связываться с некоторыми молекулами РНК, согласно препринту bioRxiv, опубликованному 30 сентября. Полученные данные могут существенно изменить текущее восприятие функции рибонуклеиновой кислоты.

«На самом деле в биологии нет такой основы, известная нам сегодня, которая могла бы объяснить, каким образом РНК и гликаны могут когда-либо находиться в одном и том же месте в одно и то же время, а тем более быть связаны друг с другом», - пишет старший научный сотрудник Кэролайн Бертоцци, химический биолог Стэнфордского университета.

Лаборатория Бертоцци обнаружила сахара, связанные с РНК, изучая гликозилирование, - реакцию, при которой молекулы сахара присоединяются к белкам или другим органическим молекулам в клетках человека.

Гликозилирование имеет много функций, в том числе помогает белкам сворачиваться и клеткам прилипать друг к другу, и является механизмом, лежащим в основе разных групп крови.

Соавтор работы Райан Флинн, доктор наук в лаборатории Бертоцци, пытался пометить гликопротеины, когда обнаружил гликан, присоединенный к РНК, - удивительное открытие, которого исследователи никогда раньше не видели.

• Дальнейшие исследования показали, что сахара, называемые N-связанными гликанами, прилипали к подмножеству некодирующих молекул РНК, включая небольшие Y-РНК, которые могут играть роль в репликации ДНК.

«Это было действительно странное открытие. Сначала мы были скептически настроены. Мы пытались сбить его всеми возможными способами, и это продолжалось», - говорит Бертоцци.

Они старались отделить какие-либо белки от образца, но после множества обработок обнаружили, что образец чувствителен только к ферментам, которые расщепляют РНК. «Отчасти мы остались с ответом, что это была РНК», - говорит Флинн The Scientist.

• В результате исследований было обнаружено, что эта РНК, которую ученые назвали гликоРНК, также обнаружена в культурах клеток мышей и хомяков и в клетках, взятых у живых мышей.

Исследователи пока не знают, как связаны РНК и сахара, потому что было невозможно разделить два биополимера, кроме как с помощью ферментов, чтобы переварить либо РНК, либо сахар.

Они полагают, что РНК и гликан «каким-то образом связаны друг с другом через какую-то связь, которая не является белком или, по крайней мере, не белком, который распознается протеазой», говорит Бертоцци, добавляя, что соединение может быть образовано непосредственно ковалентными связями.

РНК обычно обнаруживается только в ядре и цитозоле клеток, в то время как считается, что гликозилирование может происходить в эндоплазматической сети и аппарате Гольджи.

Для того чтобы два биополимера были обнаружены вместе, либо РНК, либо гликаны должны войти в один из этих клеточных компартментов способом, который ранее не был обнаружен, или может существовать молекула, которая действует как посредник.

• «Что бы это ни было, это совершенно неизведанная биология», - говорит Бертоцци.

Известно, что многие из наблюдаемых гликоРНК содержат РНК, с которыми антитела связываются в аутоиммунных условиях, таких как волчанка.

В настоящее время непонятно, почему эти РНК могут вызывать иммунный ответ.

Другие исследователи РНК выразили волнение по поводу статьи и призвали к дальнейшим исследованиям.

«Эта статья, если ее подтвердить, несомненно, откроет совершенно новое направление исследований, изучающих экспрессию генов, регуляцию генов, контроль качества транскрипции и обмен РНК», - говорит Ричард Каммингс, профессор хирургии в Гарвардской медицинской школе и директор Национального центра функциональной гликомики, который не был связан с исследованием, рассказывает The Scientist.

«Я был удивлен и взволнован, увидев это. Это неожиданное и наводящее на размышления наблюдение», - говорит Торстен Крюде из Университета Кембриджа, исследователь Y - РНК, который также не участвовал в работе. «Если результаты будут согласованы и подтверждены другими, и если они выдержат испытание временем и вниманием, это станет захватывающим новым аспектом биологии РНК».

Бертоцци и Флинн получили отзывы от других исследователей, так как они объявили препринт в Twitter.

«Я думаю, что чем больше информации мы получим, тем лучше будем работать, чтобы глубже копать и разбираться в этом», - говорит Бертоцци.

Гликан (вверху слева) и РНК (внизу справа) связаны неизвестным посредником в этой
возможной структуре гликоРНК.

Повреждение лизосомы, той органеллы, которая удаляет избыток белков, липидов и других веществ, может быть причиной болезни.

Многие пациенты с болезнью Паркинсона несут генные варианты, которые лежат в основе проблем с клеточными процессами очистки отходов, опосредованными лизосомой.

Одним из белков, который должен быть очищен у клеток, является α-синуклеин - белок, который ученые давно считают главным патогенным подозреваемым в болезни Паркинсона.

Когда α-синуклеин не очищается от нейронов, он может стать неправильно свернутым и образовать сгустки в тельцах Леви, которые мешают этим клеткам функционировать, и в конечном итоге заставляют их умирать, что приводит к характерным симптомам болезни.

• Но α-синуклеин - не единственный объект, накапливающийся в нейроне, когда лизосомы не функционируют должным образом; - тельца Леви состоят из смеси клеточного материала, что может привести к нарушениям обмена веществ в клетке.
  

Дальнейшие доказательства того, что болезнь Паркинсона может быть вызвана проблемами с клеточными процессами очистки отходов, происходят от генов, которые связаны с митохондриальной дисфункцией. Некоторые варианты генов, связанные с болезнью Паркинсона, могут вызывать образование митохондриями активных форм кислорода и других соединений, которые могут повредить лизосому, что приводит к проблемам с удалением продуктов обмена клетки.

Здоровая клетка

Ненужные белки, липиды и другие клеточные материалы обычно собираются в вакуоли, которые сливаются с лизосомами, чтобы очистить клетки от отходов.

Больная клетка

В нейронах пациентов с болезнью Паркинсона что-то пошло не так с процессом очистки клеток от отходов. Активные формы кислорода (АФК), высвобождаемые из митохондрий, могут играть определенную роль, повреждая лизосомы. Если лизосомы не функционируют должным образом, то клеточные отходы остаются в клетке для накопления.

Жировая ткань может помогать раковым клеткам пролиферировать и метастазировать.

Ожирение занимает второе место после курения в качестве основной предотвратимой причины рака в США. Это связано не только с заболеваемостью раком, но также с прогрессированием и исходом заболевания. Поэтому понимание того, как жировая ткань связывается с опухолевыми клетками in vivo, уже давно является целью для исследователей рака.

Для этого большинство групп «дают мышам диету с высоким содержанием жиров и наблюдают, как растет опухоль», - говорит Хорхе Москат, который изучает метаболизм рака в Санфордском институте медицинских исследований «Prebys Prebys Medical» в Ла-Холье, Калифорния.

• Но эта диета оказывает множественные, запутывающие эффекты на метаболизм мыши, добавляет он.

Он и его коллеги решили попробовать другой подход: избирательно отключать ген белка, способствующего аутофагии, в адипоцитах трансгенной мышиной модели рака простаты.

Москат и его команда знали из предыдущих исследований, что не раковые мыши, чьи жировые клетки не имели этого белка, называемого p62, были тучными и инсулинорезистентными (устойчивыми к инсулину), даже когда они ели нормальную пищу. Ученые хотели выяснить, какое влияние это изменение окажет на раковые клетки.

Активаторы рака: чтобы исследовать, как жировые клетки взаимодействуют с опухолями, исследователи отключили белок p62 в жировой ткани мышиной модели рака предстательной железы (1). Отсутствие р62 подавляло активность обменно - регулирующего комплекса mTORC1 (2) и снижало метаболизм жиров в жировой ткани (3), оставляя опухолевые клетки с большим количеством питательных веществ в их распоряжении. Дефицит p62 также вызвал секрецию остеопонтина (OPN), (4) белка, который способствует пролиферации и инвазии опухоли (5).

По сравнению с контрольными мышами, мутанты с дефицитом р62 увеличивали количество опухолей и демонстрировали более высокие показатели метастазирования, подтверждая роль белка в качестве супрессора опухоли.

Исследователи обнаружили, что жировая ткань животных с дефицитом p62 снижала активность белкового комплекса mTORC1, регулирующего метаболизм, и их адипоциты метаболизировали меньшее количество жирных кислот.

«Это дает возможность многим питательным веществам быть доступными для опухоли», - объясняет Москат.

Жир у мышей также показал повышенную выработку и секрецию белка под названием остеопонтин, который способствует пролиферации (распространению) и инвазии опухоли.

• Этот результат был отражен в клинических данных команды, которые выявили связь между экспрессией остеопонтина и плохим прогнозом у пациентов с раком предстательной железы.

Михаил Колонин, биолог из медицинского научного центра Университета Техаса в Хьюстоне, который не принимал участия в исследовании, говорит, что эта работа «дает некоторые важные сведения о механизмах» связи жира и опухоли.

Однако, в мышиной модели рака предстательной железы, используемой командой, называемой TRAMP, рак, возможно, «слишком агрессивен», отмечает он.

Действительно, в этом исследовании мыши TRAMP с дефицитом p62 не показали обычный для этого фенотип ожирения - вероятно, из-за физиологического бремени самих опухолей.

• Это означает, что актуальность результатов для ожирения может быть ограничена, говорит Колонин, добавив, что для лучшего понимания того, как адипоциты способствуют росту рака, необходимо лучшее понимание передачи сигналов остеопонтина.

Москат утверждает, что мыши TRAMP действительно представляют патологию некоторых клинически значимых типов рака предстательной железы, и что подход команды может помочь определить новые способы лечения для блокирования опухолевых эффектов адипоцитов.

Теперь исследователи планируют использовать аналогичный метод для изучения взаимоотношений жира с гепатоцитами, добавляет он.

Согласно учебникам, клетки адаптивной иммунной системы должны быть либо B - клетками, либо T - клетками - они не могут выполнять обе функции или быть чем-то промежуточным.

• Но, еще раз доказав, что природа полна сюрпризов, ученые обнаружили новый тип лимфоцитов у пациентов с диабетом 1 типа, который сочетает в себе характеристики В - клеток и Т - клеток. Исследователи предполагают, что эти гибриды могут играть важную роль в болезни, побуждая иммунную систему атаковать собственные инсулин - продуцирующие клетки организма.

«Наличие клетки, которая экспрессирует как B - клеточные рецепторы, так и T - клеточные рецепторы, само по себе очень ново», - отмечает Джейн Бакнер, иммунолог и президент исследовательского Института Benaroya, некоммерческой организации в Сиэтле, которая проводит исследования в области заболевания иммунной системы.

• "Тем не менее, необходимы дополнительные опыты, чтобы установить роль новых лимфоцитов в диабете 1 типа", - добавляет Бакнер, которая не принимала участия в исследовании.

Группа ученых наткнулась на клетки - изгои, когда они искали определенный тип В - клеток, ранее изученных в крови пациентов с диабетом 1 типа.

Используя проточную цитометрию, они наблюдали клетки, которые представляют как B - клеточные, так и T - клеточные рецепторы на своей мембране, и при дальнейшем наблюдении они обнаружили, что клетки также экспрессируют гены, специфичные для линий B и T - клеток.

Эти клетки «двойного экспрессора» (DE) были значительно более многочисленными у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, чем у контрольных, объясняет Абдель Хамад, иммунолог из Медицинской школы Университета Джона Хопкинса и старший автор исследования.

Команда сделала еще одно неожиданное открытие при анализе геномов клеток DE, выделенных от трех неродственных людей, из которых у всех был диабет 1 типа.

• Они обнаружили, что в большинстве клеток DE содержится уникальная последовательность генов, которая кодирует В - лимфоцитарный рецептор клеток.

"Это было необычно, потому что этот конкретный участок последовательности рецептора B - клетки обычно очень разнообразен и резко отличается между отдельными клетками", - объясняет Хамад.

• Примечательно, что он и его коллеги могли найти последовательность только в клетках DE от пациентов с сахарным диабетом 1 типа: они не обнаружили ее в клетках DE от здорового контрольного субъекта или в общедоступной базе данных 37 миллионов последовательностей В - клеточных рецепторов у здоровых участников.

Эти результаты заставили команду задуматься над тем, может ли эта последовательность и производимый ею пептид играть роль в развитии диабета 1 типа.

• Основной механизм заболевания хорошо охарактеризован: Т - хелперы направляют Т - клетки - киллеры для устранения инсулин - продуцирующих β-клеток в поджелудочной железе, что в конечном итоге лишает организм инсулина и способность регулировать уровень глюкозы, что приводит к ненадлежащим высоким уровням сахара в крови.

Однако почему Т - клетки «видят» инсулин в качестве мишени, неясно.

Преобладающее мнение заключается в том, что при диабете 1 типа инсулин ошибочно представлен Т - лимфоцитам иммуноцитами через конкретные молекулы человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) на их поверхностях, которые они обычно используют для представления чужеродных патогенных белков в качестве средства обучения Т - клеток распознавать их как захватчиков.

Считается, что один вариант этой молекулы, известный как HLA-DQ8, представляет инсулин Т - клеткам таким образом, что стимулирует их атаковать гормон. (Прим.: HLA-DQ8 чрезмерно представлен среди пациентов с диабетом 1 типа).

Команда предположила, что уникальный пептид DE - клеток может связываться с молекулой HLA-DQ8 и, тем самым, запускать Т - клетки в действие.

• Чтобы исследовать эту возможность, команда создала компьютерное молекулярное моделирование пептида DE и молекулы HLA-DQ8 и обнаружила, что действительно пептид очень сильно связывается с молекулой - примерно в «десять тысяч раз сильнее, чем пептид инсулина» - говорит Хамад.

Это означает, что пептид DE может вызывать гораздо более сильный T - клеточный ответ против β-клеток, чем сам инсулин, добавляет он.

Эксперименты in vitro подтвердили, что пептид DE тесно связан с молекулой HLA-DQ8, и это стимулировало Т - хелперные клетки у пациентов с диабетом 1 типа пролиферировать и секретировать провоспалительные цитокины.

• Данный эффект специфически вызывал активность среди тех Т - хелперных клеток, которые имели рецепторы со сродством к инсулину.

Хамад и его команда выдвигают гипотезу, что in vivo Т - хелперные клетки затем направляют определенные Т - клетки - киллеры на элиминацию (уничтожение) β-клеток поджелудочной железы.

«Мы считаем, что пептид клеточного DE может играть очень важную роль на начальной стадии заболевания», - говорит Хамад.

"Клеточная экспрессия пептида может когда - нибудь использоваться в качестве биомаркера для ранней диагностики диабета 1 типа, что в настоящее время трудно сделать".

• Для него и его коллег исследование вызывает много вопросов, на которые необходимо ответить: связаны ли DE - клетки и их пептид с определенной группой пациентов или они встречаются более широко, и как они возникают с самого начала. «Это вопрос, который не дает нам спать по ночам: мы не знаем точно, как они развиваются и где развиваются», - добавляет он.

Компьютерное моделирование, демонстрирующее чрезвычайно тесное связывание с клеткой иммунной системы пептида (синего цвета), который вырабатывается недавно обнаруженным «X - лимфоцитом». Исследователи, обнаружившие лимфоцит, подозревают, что белок может стимулировать разрушение инсулин-продуцирующих клеток в поджелудочной железы, таким образом способствуя диабету 1 типа.

Для Марка Пикмана, иммунолога в Королевском колледже Лондона, самым удивительным аспектом исследования является обнаружение новых лимфоцитов. «Насколько мне известно, эти клетки не были описаны кем - либо еще в каких-либо других условиях», - отмечает он.

"До сих пор ученые понимали B - и T - клетки как две линии с четким паттерном развития: T - клетки растут в тимусе и B - клетки в костном мозге и лимфатических узлах".

• "Учебники придется переписать, если это исследование соответствует действительности", - добавляет Пикман, который не принимал участия в новой работе.

Однако ему еще предстоит убедиться в роли клеток в развитии диабета типа 1: не совсем понятно, почему гибридные клетки должны продуцировать пептид, который направляет Т - клетки нацеливаться на инсулин. По его словам, отсутствующий ключевой элемент - это убедительная связь с самим инсулином.

"Авторы показывают, что Т - клетки реагируют на пептид DE - клеток, но они не показывают, как инсулин входит в картину".

Например, до конца не ясно, являются ли Т - клетки как-то запущенными инсулином или β-клеткой, которая сначала представляет инсулин.

• "Я борюсь с этим, чтобы увидеть связь с диабетом 1 типа в практическом смысле", - говорит Пикман.

Бакнер точно так же озадачена. По ее словам, почему этот новый тип клеток должен экспрессировать пептид, который имитирует инсулин и стимулирует Т - клетки к атаке, это не совсем понятно. Особенно с таким малым знанием этих клеток:

«Я не смогла собрать это воедино как нечто, что имело для меня большой смысл», добавляет она.

Например, обычно клетки играют какую-то полезную роль в борьбе с инфекциями, и их экспрессия антигена просто не работает при диабете, или же сама клетка является странным явлением, которое в основном происходит при диабете с самого начала?

«Я хотела бы понять, является ли эта клетка - которую они действительно видят у здоровых людей - что это за клетка, насколько часто она встречается, уникальна ли эта клетка для аутоиммунитета?»

И Пикман, и Бакнер также поднимают некоторые вопросы о количестве и характеристиках пациентов, изученных в исследовании.

«Есть четыре или пять пациентов, которым они уделяют большое внимание в этой статье», - отмечает Пикман, у некоторых из них был диабет на протяжении десятилетий.

• "Это пациенты, у которых сахарный диабет как процесс закончен, к тому времени у них наверняка не осталось никакого реального уровня β-клеток, так почему же эти клетки все еще можно обнаружить?"

"Возможно, было бы лучше изучить пациентов, близких к диагнозу, или у детей", - предлагает он.

Но опять же, аутоиммунитет - это та сфера, которая действительно вызывает сюрпризы, добавляет Пикман, отмечая, что аутоантитела - те, которые нацелены на собственные белки организма - не были открыты до 1950-х годов.

• «Я думаю, что мы должны быть открыты для новой информации, и если это правда, что в этих клетках есть B - клеточный рецептор, который несет пептид, важный для диабета 1 типа, тогда время покажет, и это будет воспроизведено и подтверждено в других исследованиях».

У растений защитные клетки контролируют устьичное отверстие, расширяясь и сжимаясь через поток ионов. Когда растение ощущает свет, в защитную ячейку посылается сигнал для увеличения содержания ионов, в результате чего клетка впитывает воду и увеличивается в размерах. В этом состоянии стома (отверстие) открыта, так что она может начать принимать углекислый газ для фотосинтеза.

Когда нет света для фотосинтеза, растение закрывает устьица, чтобы не потерять воду в результате испарения.

• Биологи подозревали, что скорость, с которой защитные клетки реагируют на изменение условий, влияет на производительность растений и эффективность использования воды.

ОТКРЫТИЕ И ЗАКРЫТИЕ: чтобы проверить, может ли скорость открытия и закрытия устьиц повысить производительность и эффективность использования воды, исследователи добавили синтетический световой активированный ионный канал BLINK1 для защиты клеток арабидопсиса (1). Канал BLINK1 позволял ионам калия проникать в клетку в течение двух минут после активации синим светом (2). Увеличение количества ионов внутри клетки заставило защитные клетки набирать воду и увеличиваться в размерах, открывая устьица, чтобы позволить проникновение углекислого газа (3). В течение 8-10 минут пребывания в темноте активность канала BLINK1 снижалась, и защитные клетки начали сокращаться, закрывая устьица и не давая воде покинуть клетку (4).

Чтобы проверить эту идею, команда исследователей позаимствовала инструмент из нейробиологии: оптогенетику, которая позволяет ученым использовать свет для контроля напряжения на мембране и, таким образом, экспериментально активировать нейроны.

Изменить напряжение клетки относительно легко, говорит соавтор исследования Майкл Блатт из Университета Глазго, «но гораздо сложнее переместить достаточное количество ионов, чтобы изменить общее содержание ионов в клетке».

Ученые использовали генную инженерию и специфичный для клетки промотор для добавления BLINK1, светоконтролируемого синтетического калиевого канала, для защиты клеток Arabidopsis thaliana, чтобы увидеть, могут ли они перемещать достаточно ионов, чтобы клетки впитали воду и увеличились в размерах.

Под воздействием синего света в течение двух минут канал BLINK1 открылся, что позволило ионам калия проникнуть в клетку. В результате ячейки "стражи" распухли, увеличивая устьицы.

Растения с каналами BLINK1 были способны открывать устьица быстрее, чем контрольные растения, по-видимому, позволяя им быстрее получать углекислый газ. Модифицированные растения также могли закрывать свои устьица быстрее, чем контрольные, когда находились в темноте, предотвращая ненужную потерю воды.

• Авторы сообщают, что, вероятно, из-за их повышенной эффективности растения с BLINK1 росли в 2,2 раза быстрее, чем контрольные растения, которые содержались в одинаковых условиях.

«Это довольно интересно и очень инновационно», - говорит исследователь по электрофизиологии растений Натали Леонхардт из Французского института биологических наук и биотехнологий в Экс-Марселе, которая не принимала участия в исследовании. По ее словам, установка исследования подвергает растения колебаниям и быстрым изменениям освещения, которые демонстрируют эффект канала.

• Но она добавляет, что эти условия «не очень реалистичны» и что уровни естественного освещения могут колебаться не так быстро. Таким образом, скорость BLINK1 может не дать большого преимущества в этой области.

Блатт отмечает, что это исследование является подтверждением концепции и первой демонстрацией того, что можно сконструировать сельскохозяйственные культуры для повышения эффективности водопользования без ущерба для роста путем контроля скорости открытия и закрытия устьиц.

Следующим шагом, по его словам, является поиск других способов изменения этой скорости без использования канала BLINK1, например, путем изучения генов, которые влияют на способность защитных клеток изменять размер.

Алгоритмы машинного обучения предсказывают восстановление ДНК после разрезов Cas9.

Во время редактирования генов с помощью технологии CRISPR, "ножницы" Cas9, которые режут ДНК в нужном месте, отрезают с помощью направляющей (гидовой) РНК.

• Однако способ сшивания генетического материала обратно не очень точен; на самом деле, ученые давно пришли к выводу, что без шаблона этот процесс будет рандомным.

Тем не менее, «были неподтвержденные доказательства того, что клетки не восстанавливают ДНК случайным образом», - говорит журналу The Scientist генетик Ричард Шервуд из больницы Brigham and Women’s (Массачусетс).

Другая опубликованная на эту тему статья 2016 года содержала схожие данные в обработке.

• Шервуд подумал, может ли искусственный интеллект предсказать эти результаты.

CRISPR направляющие РНК нацеливаются на специфические пятна в геноме для расщепления ферментом Cas9, образуя двухцепочечный разрыв. Алгоритм машинного обучения предсказывает, какие типы ремонтных работ будут выполнены на объекте, на который нацелена конкретная направляющая РНК. Возможные варианты включают вставку одной пары оснований (a), небольшое удаление (b) или большее изменение, известное как удаление микрогомологов (c).

В исследовании, опубликованном в прошлом году в журнале Nature, Шервуд и его коллеги описывают, как они обучили машину алгоритму, который называется inDelphi, для прогнозирования исправлений, сделанных в ДНК, разрезанной с помощью Cas9, с использованием экспериментальных данных из 1872 последовательностей - мишеней, вырезанных и затем перегруппированных в клеточных линиях мыши и человека.

• Алгоритм показал, что 5 – 11 процентов используемых направляющих РНК индуцировали один, предсказуемый исправленный генотип в геноме человека в более чем 50 процентах продуктов редактирования. Другими словами, изменения не были случайными, сообщила команда.

Отдельно Фелисити Аллен (Felicity Allen) и Леопольд Партс (Leopold Parts) из Wellcome Sanger Institute в Великобритании и их коллеги создали алгоритм под названием FORECasT, чтобы сделать то же самое.

Основанная на библиотеке из 41 630 гидовых РНК и последовательностей целевых локусов до и после восстановления - набора данных, который насчитывал более 1 миллиарда исправлений в различных типах клеток - модель показала, что большинство репараций представляют собой либо вставки с одним основанием, либо небольшие делеции (потери участков) или более длинные делеции, обусловленные микрогомологическим соединением концов (MMEJ) и основанные на специфических последовательностях, которые существуют в сайте среза Cas9.

Затем алгоритм смог использовать последовательности, определяющие каждое исправление для прогнозирования результатов редактирования Cas9, сообщили исследователи в Nature Biotechnology.

• По словам Аллен и Партса, прогнозируемые исправления аналогичны таковым у Шервуда, но основаны на гораздо большем количестве данных.

«Это подходящее место и подходящее время для таких предсказаний», - говорит Рич Стоунер (Rich Stoner), главный научный сотрудник Synthego, компании по разработке генома, заинтересованной в разработке программ прогнозирования исправлений, подобных inDelphi, FORECasT, и третьей, которая называется SPROUT, для бизнеса.

• Однако, отмечает Стоунер, все еще неопубликованный анализ результатов трех алгоритмов показывает, что порой они все делали совершенно разные прогнозы для одних и тех же срезов в одних и тех же типах ячеек, предполагая, что точность алгоритмов нуждается в улучшении.

Точные прогнозы исправленных последовательностей могут позволить исследователям вычислить и предсказать верную направленность гидовой РНК, которая будет воспроизводить индивидуальные мутации пациента, что приведет к разработке более совершенных исследовательских моделей для изучения генетических заболеваний.

• Шервуд и его коллеги также показали, что их алгоритм может предсказать, какие направляющие РНК понадобятся для исправления вызывающих заболевания мутаций, обнаруженных у людей, при помощи CRISPR, и теперь это становится реальным.

"Далее, говорит Шервуд, мы хотели бы проверить, можем ли мы исправить мутации, вызывающие болезни, на моделях животных с конечной целью сделать это для людей".

Как ведет себя организм во время голода?

Группа ученых из нескольких лабораторий во главе с Сатчидананда Панда (Satchidananda Panda) (научный сотрудник Института биологических исследований Солка в Ла-Джолле, Калифорния), а также Марк Мэттсон (Mark Mattson) (нейробиолог, Национальный институт здравоохранения (NIA)) установили данные, свидетельствующие о том, что прерывистое голодание вызывает значительные изменения в различных органах и типах тканей.

Сигнал голода, скорее всего, начинается в печени, центральному управлению обмена веществ в организме. Но благодаря изменениям в экспрессии генов и модификации сложных ферментативных путей последствия лишения пищи распространяются по всему организму, от мозга и висцерального жира до мышц и многого другого.

	ПЕЧЕНЬ Голодание и ограниченное по времени кормление повышает чувствительность к инсулину, соответственно, снижает резистентность к этому гормону поджелудочной железы, и снижает уровень глюкозы в крови. При длительных периодах голодания запасы гликогена в печени истощаются, а висцеральный жир используется в качестве источника энергии, который выделяет кетоны, способные метаболизироваться нейронами и мышечными клетками.
	ИММУННАЯ СИСТЕМА Периодическое голодание перепрограммирует популяции Т-клеток, подавляя аутоиммунитет (процесс уничтожения собственных нормальных клеток) и спасая иммуносенсибилизацию. Отсутствие поступающих калорий, по-видимому, сокращает аутоиммунные Т-клетки, и при возобновлении питания активируются гемопоэтические стволовые клетки (гемоцитобласты) для замены Т- клеток, лимфоцитов и других лейкоцитов. Несколько исследований голода также указывают на уменьшение воспалительных цитокинов.
	СЕРДЦЕ Поскольку триглицериды мобилизуются для получения энергии в отсутствие поступающих с пищей калорий, уровень липидов в крови, как правило, снижается в организме во время голода. Исследователи также наблюдали снижение артериального давления у животных, которые долго не ели. В некоторых исследованиях голода на животных ученые зафиксировали снижение уровня холестерина.
	МОЗГ Прерывистый пост улучшил память, обучение и нейрогенез (образование нервных клеток) у грызунов, и было показано, что он восстанавливает некоторые нейроны на мышиной модели ишемического инсульта.
	РАК Делая опухолевые клетки более восприимчивыми к химиотерапевтическим агентам, в то же время защищая здоровые клетки от токсичности лечения, прерывистое голодание в перспективе показывает замедление прогрессирования рака молочной железы и меланомы у мышей.

Не только люди и животные, но и растения борются со своей иммунной системой против болезнетворных микроорганизмов. Но что вызывает активацию клеточной защиты? Исследователи из TUM (Technische Universität München) теперь обнаружили, как растительные клетки идентифицируют вторгающиеся бактерии.

«Иммунная система растений более развита, чем мы думали», - говорит доктор Стефани Ранф (Dr. Stefanie Ranf) из отделения фитопатологии TUM.

• Совместно с международной исследовательской группой биохимик обнаружила вещества, которые активируют защиту растений.

В поисках молекулярного иммунного переключателя

До сих пор ученые предполагали, что клетки растений - подобно клеткам людей и животных, - распознают бактерии по сложным молекулярным соединениям, таким как бактериальная клеточная стенка.

В частности, некоторые молекулы с жироподобной частью и несколькими сахарными строительными блоками, так называемые липополисахариды, или сокращенно LPS, предположительно вызывали иммунный ответ

В 2015 году команде Ranf удалось отследить соответствующий рецепторный белок: Lipo-Oligosaccharide-specific-Reduced Elicitation, коротко - LORE. Все эксперименты показали, что этот белок LORE активирует иммунную систему растительной клетки, когда он обнаруживает молекулы LPS из клеточной стенки определенных бактерий

Очистка LPS приносит неожиданный результат

После нахождения многообещающего кандидата для молекулярного иммунного переключения исследователи хотели выяснить, как LORE различает разные молекулы LPS. «Для этого нам понадобился высокочистый LPS», - говорит Ранф

В ходе анализа команда ученых обнаружила, что только образцы LPS с определенными короткими составляющими жирных кислот запускают защиту растений. Удивительно, но во всех этих активных образцах LPS они обнаружили также молекулы свободных жирных кислот, которые очень сильно прилипают.

• Только после нескольких месяцев экспериментов команда смогла отделить эти свободные жирные кислоты от LPS
  

«Когда нам наконец удалось получить высокочистый LPS, мы обнаружили, что растительная клетка не реагирует на него вообще. Таким образом, было ясно, что иммунный ответ запускается не самим LPS, а контактом с присоединенными молекулами 3-гидрокси жирных кислот», - объясняет доктор Ранф

Иммунный ответ кажется неизбежным

3-гидрокси жирные кислоты (Mc-3-OH-FA) являются очень простыми химическими строительными блоками по сравнению с большими LPS. Они вырабатываются бактериями в больших количествах и включены в различные компоненты. Строительные блоки жирных кислот незаменимы для бактерий

«Стратегия растительных клеток по идентификации бактерий на основе этих основных строительных блоков чрезвычайно сложна, потому что бактерии нуждаются в 3-гидрокси-жирных кислотах и, следовательно, не могут обойти иммунный ответ», - резюмирует Ранф.

Иммунизация для растений?

В будущем результаты исследований могут помочь в селекции или генетической инженерии растений с улучшенным иммунным ответом. Также возможно, что растения целенаправленно будут обрабатывать 3-гидрокси жирными кислотами, чтобы улучшить их защиту от патогенов.

Физическая активность увеличивает объем гиппокампа мозга и улучшает обучение и память у мышей и людей. Исследования на мышах связали эти эффекты с ростом и созреванием новых нейронов. Теперь ученые начинают распутывать молекулярные механизмы, которые связывают упражнения с этими когнитивными преимуществами.

1. НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР, ПОЛУЧЕННЫЙ МОЗГОМ

Упражнения влияют на уровень нейротрофинов, - белков, которые способствуют пролиферации нейронов и поддерживают их функцию. Физическая активность усиливает диметилирование ДНК в промоторной области гена Bdnf, увеличивая экспрессию сигнального фактора, стимулирующего нейрогенез. Более того, ацетилирование гистонов, по-видимому, ослабляет хроматин для усиления транскрипции Bdnf.

2. СИГНАЛЫ КРОВИ

Физические упражнения приводят к секреции молекул мышечными и жировыми клетками, которые влияют на уровни факторов роста в головном мозге, влияя на форму и функцию гиппокампа за счет ускорения роста новых нейронов и увеличения объема области мозга.

3. СПЕРМА
В сперме мышей-самцов, которые тренируются, увеличивается количество определенных микроРНК, связанных с обучением и памятью. Потомство мышей демонстрирует небольшие когнитивные преимущества по сравнению с потомством сидячих мышей.

Патогены могут идти разными путями, чтобы пройти через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и повредить клетки.

Некоторые вирусы могут проникать в организм через нос и рот и перемещаться в мозг путем размножения и распространения через обонятельные луковицы; язычный нерв, который проходит вниз по линии челюсти и в язык; или блуждающий нерв, который проходит через шею и грудную клетку к желудку.

Пересечение гематоэнцефалического барьера

При взаимодействии с нервной системой вирусные частицы могут пересекать гематоэнцефалический барьер напрямую или через инфекцию эндотелиальных клеток (внизу слева), или они могут использовать подход троянского коня (в центре), заражая моноциты, которые пересекают барьер перед репликацией и вырвавшись из белых кровяных клеток, попав в мозг. В качестве альтернативы, некоторые вирусы не проникают через гематоэнцефалический барьер, но вызывают иммунный ответ, который может стимулировать цитокины или хемокины, чтобы нарушить деление (справа).

Повреждение мозга

Попав внутрь мозга, вирусы могут заразить клетки или их миелиновые оболочки и убить их (внизу слева). Вирусы не обязательно должны проникать в мозг, чтобы причинить вред. Они также могут вызвать иммунный ответ, который активирует микроглию, которая затем поглощает здоровые нейроны (справа).

Сигнальный дисбаланс, вызванный чрезмерной возбуждающей активностью нейронов, может быть следствием любых изменений мозга, приводящих к аутизму, а не причиной этого состояния.

Анализ четырех моделей мышей опровергает некоторые предположения, лежащие в основе “теории сигнального дисбаланса”, - популярной гипотезы о происхождении аутизма в мозге. Полученные данные свидетельствуют о том, что дисбаланс является компенсаторной реакцией на другие проблемы в головном мозге, а не основной причиной аутизма.

Теория сигнального дисбаланса утверждает, что мозг аутистов обладает слишком большой возбуждающей активностью и недостаточным количеством тормозящих сигналов, чтобы противостоять ей.

Утверждение приводит к тому, что этот дисбаланс вызывает слишком частое срабатывание нейронов и способствует развитию двигательных проблем, сенсорной гиперчувствительности и других признаков аутизма.

• Эта гипотеза, впервые предложенная в 2003 году, настолько популярна, что часто цитируется как факт.

Однако новое исследование ставит под сомнение лежащие в его основе предположения. Исследователи обнаружили искаженный сигнальный баланс, но не необычно высокую скорость нейронального возбуждения или "всплесков", как в предыдущих

“Это работает не так просто, как сформулировано в классической гипотезе", - говорит руководитель исследования Дэн Фельдман (Dan Feldman) профессор нейробиологии Калифорнийского университета в Беркли.

“Сигналы изменяются таким образом, что стабилизируют функцию мозга, а не создают избыточные всплески.”

Команда Фельдмана нашла эту закономерность в четырех популярных моделях аутизма: у мышей не хватает генов CNTNAP2 или FMR1, или отсутствует одна копия TSC2 или область хромосомы 16 под названием 16p11.2.

«Наличие нескольких моделей-это действительно сила", - говорит Одри Брамбэк, доцент кафедры неврологии и педиатрии Техасского университета в Остине, которая не участвовала в работе.

• “Это довольно редко, когда много моделей изучалось так подробно и систематически".

Команда Фельдмана стимулировала нейроны в срезах мозга из области, которая обрабатывает информацию из усов мыши. Они регистрировали возбуждающие и тормозящие токи, идущие от этих нейронов к другим нейронам в ткани.

У мышей с аутизмом более слабые тормозные токи, чем у контрольных; некоторые модели также показывают более слабое возбуждение, но эта разница менее поразительна. В результате, по всем моделям, происходит увеличение отношения возбуждения к торможению.

• До сих пор результаты подтверждали теорию: “Я думал, что это здорово", - говорит Фельдман. “Я думал, что мы собираемся полностью подтвердить эту гипотезу.” Затем исследователи записали, как часто нейроны-реципиенты вспыхивают. Теория дисбаланса сигналов предсказывает, что эти нейроны должны срабатывать чаще, чем в контрольной линии.

Они выяснили, что скорострельность такая же, как и в контроле.

“Это было полной неожиданностью", - говорит Мишель Антуан, научный сотрудник в лаборатории Фельдмана. Исследование появилось 21 января в Neuron.

Команда подтвердила свои результаты путем измерения активности нейронов у живых мышей CNTNAP2, FMR1 и 16p11.2 в ответ на движения усов. Снова они не обнаружили избыточной стрельбы в этой области мозга.

Озадаченная своими находками, команда Фельдмана продолжила исследование, управляя возбуждающими и тормозящими токами через стандартные уравнения, которые моделируют физиологию нервных клеток. Они обнаружили, что разница в сигналах в мозге аутистов относится к типу, который стабилизирует скорости запуска нейронов, а не увеличивает их. "Этот стабилизирующий эффект наводит на мысль о компенсаторной реакции", говорит Фельдман.

«Мы знаем, что в мозге есть встроенные компенсаторные механизмы», - говорит он.

• Это также говорит о том, что дисбаланс сигналов является следствием любых изменений головного мозга, которые приводят к аутизму, а не являются причиной этого состояния, и что он может на самом деле улучшить работу мозга, а не ухудшить его.

Ученые тестируют препараты, которые, как считается, усиливают торможение и нормализуют сигнальный баланс в мозге аутистов. "Но если дисбаланс не является основной причиной состояния, эти препараты могут иметь небольшую ценность", говорит Мэн-Чуань Лай, доцент психиатрии в Университете Торонто в Канаде, который не участвовал в работе.

Новые результаты поднимают вопрос: "Будут ли эти лекарства работать так, как мы ожидали?- Говорит Лай.

В исследовании рассматривалась только одна область, поэтому результаты должны быть подтверждены в другом месте мозга. Сигнальный дисбаланс также может иметь волновые эффекты, которые затем приводят к аутизму. "Будем разбираться с этими загадками дальше", говорит Фельдман.

• Исходя из результатов исследования, аутизм является защитной реакций мозга на нарушение оптимизации работы нейронов, и, скорее всего будут проведены дальнейшие исследования в этой области, которые не останутся незамеченными, а значит, будут опубликованы в моем блоге.
  

Проект PsychENCODE исследует изменения ДНК, РНК и белков, связанные с развитием мозга и психоневрологическими расстройствами, но исследователи предупреждают, что это только первый шаг к лечению.

Исследователи из 15 учреждений завершили наиболее полный геномный анализ человеческого мозга, что позволило по-новому взглянуть на молекулярные механизмы, лежащие в основе развития мозга и нейропсихиатрических заболеваний, таких как шизофрения и биполярное расстройство.

• Результаты, полученные консорциумом PsychENCODE, появились в 10 публикациях 13 декабря 2018 года в изданиях Science, Science Translational Medicine и Science Advances.

“Мы не планируем в перспективе выявлять основные механизмы этих заболеваний или заниматься разработкой лекарств", - говорит Nature Марк Герштейн из Йельского университета, молекулярный биофизик, который участвовал в нескольких исследованиях. “Но мы выделяем гены, распознаем их направления, а также типы клеток, которые связаны с этими заболеваниями.”

• Проект PsychENCODE, который был основан в 2015 году, на данный момент проанализировал более 2100 образцов банков мозга, представляющих людей с психическими расстройствами и без них.
  

• В последних исследованиях ученые проанализировали данные ДНК, РНК и белков, чтобы найти подсказки об архитектуре мозга, лежащей в основе различных состояний.

В одном проекте исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA) проанализировали данные последовательностей РНК более чем у 1600 взрослых, в том числе с аутизмом, шизофренией, биполярным расстройством или без каких-либо состояний. Команда определила тысячи молекул РНК, которые демонстрируют специфические паттерны дисрегуляции - в том числе измененные паттерны сплайсинга или множественные изменения - при одном или нескольких расстройствах.

В другом исследовании группа, в которую входили ученые из Медицинского факультета Университета Северной Каролины (UNC), использовала искусственный интеллект для создания модели, которая могла бы прогнозировать риск различных психических расстройств на основе данных генома человека и экспрессии генов.

«Мы думаем, что это окажет большое влияние с точки зрения оценки риска и диагностики для пациентов», - сказано в заявлении соавтора исследования Хечжона Вона из UNC.

• Другие результаты в ряде исследований включают в себя выявление специфических паттернов экспрессии генов, связанных с шизофренией и биполярным расстройством, и анализ эпигенома у пациентов с шизофренией по сравнению со здоровыми особями.

Ценность результатов была поставлена под сомнение некоторыми исследователями. Кевин Митчелл, нейрогенетик из Колледжа Тринити в Дублине, который не участвует в проекте, говорит Science, что профиль экспрессии генов вряд ли даст хорошее определение таких гетерогенных состояний, как шизофрения или аутизм. «Я не совсем уверен, что сегодня мы знаем больше, чем вчера», - говорит он.

«Это огромный объем работы, очень хорошо продуманный и очень хорошо выполненный, но есть некоторые ограничения на то, что вы можете сделать с помощью геномики».

Майкл Гэндал из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, соавтор исследования по регулированию РНК, отмечает, что данные являются отправной точкой для будущей работы. «Это вершина айсберга», - говорится в заявлении. «Возможность собрать вместе 2000 мозгов была революционной с точки зрения выявления новых генетических механизмов, но она также указывает на то, насколько мы не знаем».

С каждым годом все больше исследований занимают проблемы изучения психических расстройств, в частности, аутизма, шизофрении и депрессии.

Это очень сложная и одновременно интересная область знаний, которая рассматривается не только психиатрами, но и генетиками, так как все проблемы изучения нервной системы в итоге приводят к тому, что за это ответственна экспрессия определенных генов.

Недавно, в журнале Science была опубликована статья, посвященная проблеме изучения взаимосвязи генов и психических заболеваний с участием приматов.

• Анализ транскриптонов (оперонов) мозга человека после вскрытия выявляет общие черты генов, чрезмерно и недостаточно выраженных при шизофрении, биполярном расстройстве, аутизме и глубокой депрессии.

Согласно исследованию, опубликованному 8 февраля 2018 г. в Science, психические расстройства демонстрируют общие закономерности экспрессии генов. Исследователи проанализировали транскриптоны в посмертном мозге сотен людей с аутизмом, шизофренией, биполярным расстройством, депрессией или алкоголизмом, а также здоровых людей для контроля, чтобы узнать о том, как изменяется экспрессия генов в больном мозге.

• “Всегда были споры об определяющих характеристиках психиатрических расстройств, таких как шизофрения и аутизм", - говорит Дэвид Амарал, директор по исследованиям в Институте психических расстройств (Medical Investigation of Neurodevelopmental Disorders) Калифорнийского университета (Дэвис), который не участвовал в исследовании. “Тот факт, что существует некоторое генетическая связь между расстройствами, указывает на то, что двусмысленность оправдана.”

Дэниел Гешвинд, невролог, Университет Калифорнии (Лос-Анджелес), который руководил работой, и его коллеги хотели определить молекулярные шаблоны для психических расстройств, и они думали, что массив транскриптов мРНК в мозге может быть таким шаблоном, говорит он. Его исследование выявляет общие закономерности дифференциальной экспрессии генов среди людей с аутизмом, шизофренией или биполярным расстройством. Тем не менее, у пациентов с шизофренией, биполярным расстройством или депрессией у транскриптомов головного мозга возникли другие общие черты.

“Я думаю, что исследование заслуживает похвалы с точки зрения методологической точности", - говорит София Франгу, психиатр медицинской школы Icahn на горе Синай (Нью-Йорк), которая также не участвовала в работе. Результаты исследования не особенно показательны, добавляет она, потому что уже известно, что многие генетические варианты связывают различные психические расстройства. “Приятно видеть, что эти совпадения распространяются на экспрессию генов, но во многих отношениях это скорее подтверждающее, чем прямо новое исследование.”

Ученые обнаружили соответствие между дифференциальной экспрессией генов и наличием определенных SNP, что позволяет предположить, что эти изменения транскриптома имеют генетическую основу.

Исследователи уже знали достаточно много о генетических вариантах, которые повышают риск психических расстройств, и исследования показали, что существует совпадение между генетическими факторами риска для некоторых расстройств—например, между биполярным расстройством и шизофренией — но меньше было известно о том, как изменяется активность генов в мозге людей с различными психиатрическими аномалиями.

Чтобы разобраться в этом вопросе, исследователи собрали данные из ранее опубликованных исследований микрочипов транскриптов РНК, присутствующих в посмертном мозге пациентов с пятью психиатрическими заболеваниями, а также в контрольной группе.

• Затем они проанализировали данные, полученные в общей сложности из 700 мозгов, чтобы определить, во-первых, гены, которые были чрезмерно или недостаточно экспрессированы у людей с расстройством по сравнению с контролем, и, во-вторых, были ли какие-либо из этих моделей дифференциальной экспрессии генов разделены между пятью расстройствами.

Потом, в так называемом сетевом анализе, исследователи искали изменения в экспрессии групп генов, называемых модулями, которые, как правило, транскрибируются вместе.

В головном мозге пациентов с биполярным расстройством или шизофренией были усилены модули, связанные как с микроглией (иммунными клетками мозга), так и с астроцитами (глиальными клетками, участвующими в воспалительном ответе, синаптическом поддержании и других функциях). В мозге людей с аутизмом, микроглиальные модули, не связанные с астроцитами, были активированы.

• Во всех трех случаях регулирование этих модулей предполагает какую-то воспалительную реакцию, говорит Гешвинд.

Кроме того, ученые использовали независимо собранные данные RNAseq от консорциума PsychENCODE для анализа уровней РНК в мозге пациентов с аутизмом, шизофренией или биполярным расстройством, и их результаты подтвердили их выводы из данных микрочипов.

Команда Гешвинда также сравнила изменения экспрессии генов, которые они наблюдали в мозге у психиатрических пациентов, с изменениями в мозге приматов на психиатрических лекарствах, чтобы гарантировать, что любые лекарства, которые пациенты, возможно, принимали, не были ответственны за образцы экспрессии генов, о которых сообщалось в исследовании.

Обнадеживает то, что обнаруженные сигнатуры генной активности мозга у психиатрических пациентов, как правило, идут в противоположных направлениях от тех, которые находятся в мозге у обработанных наркотиками приматов.

• Наконец, исследователи обнаружили соответствие между дифференциальной экспрессией генов и наличием определенных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), предполагая, что эти изменения транскриптома имеют генетическую основу.
  

«В этом исследовании подчеркивается, что для понимания генетической архитектуры психических расстройств, таких как шизофрения и аутизм, нам необходимо изучить мозг пострадавших людей», - говорит Амарал изданию The Scientist. «Я считаю, что этот тип исследований является самым быстрым путем для разработки целевых методов лечения этих расстройств.”

Гешвинд соглашается. “Надежда состоит в том, что, определяя молекулярную патологию этих расстройств, она дает нам более четкое представление о состоянии мозговых цепей, и что, понимая это, может помочь нам направить терапию в нужном направлении."

Франгу пока не решается экстраполировать результаты на клинические действия. "Любой из определенных генов или SNP, которые они идентифицировали, вносит действительно незначительный вклад в клиническую картину отдельных пациентов», - говорит она, добавляя, что, поскольку данные поступают из посмертного мозга, анализ «на самом деле не дает особой информации. о том, как эти изменения в экспрессии генов могут происходить в жизни."

• Исследования Гешвинда и коллег не остались незамеченными, и несколько лабораторий начали работы в этой области.

Поэтому, ждем новостей)

Пациенту с болезнью Паркинсона пересадили нейроны, полученные из индуцированных стволовых клеток (iPSC).

Впервые исследователи протестировали использование перепрограммированных стволовых клеток в человеческом мозге.

В октябре исследователи из Киотского университета пересадили клетки, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, в мозг человека с болезнью Паркинсона, сообщили ученые в пятницу (9 ноября) на пресс-конференции.

Это первый раз, когда исследователи протестировали использование iPSC в человеческом мозге, и болезнь Паркинсона является лишь одним из немногих заболеваний, для которого были внедрены методы лечения на основе индуцированных стволовых клеток, сообщает Nature.

При синдроме клетки, продуцирующие дофамин нейротрансмиттера, отмирают, приводя к треморам и другим проблемам с движением. Хотя есть методы лечения, которые могут облегчить некоторые симптомы, в настоящее время нет лекарств от этого заболевания.

Трансплантированные клетки в этом лечении являются предшественниками дофамин-продуцирующих нейронов, и есть надежда, что они восстановят дефицит дофамина и облегчат симптомы. Очень похожая процедура уменьшила трудности с передвижением у обезьян, чьи дофаминергические нейроны были экспериментально отравлены для моделирования синдрома Паркинсона.

Исследователь стволовых клеток Киотского университета Цзюнь Такахаши и его коллеги начали с запаса iPSC, который они ранее перепрограммировали из клеток кожи анонимного донора. Затем они дифференцировали эту систему в предшественников дофаминергических нейронов. В ходе трехчасовой операции нейрохирург Такаюки Кикучи имплантировал 2,4 миллиона клеток-предшественников в 12 участков головного мозга.

"Пациент чувствует себя хорошо, и до сих пор не было никаких серьезных побочных реакций”, - говорит Такахаши журналу Nature.

Если все пойдет хорошо, через полгода врачи вживят в мозг пациента еще одну дозу нейронов.

В будущем исследователи планируют провести лечение еще шести пациентов с болезнью Паркинсона.

"Лучший сценарий - видеть, как пациенты улучшаются до такой степени, что им не нужно принимать никаких лекарств”, - говорит Такахаши Japan Times.

ДНК бактерий в геноме человека могут вызывать различные заболевания, включая рак желудка и лейкемию.

Степень и значение латерального переноса у позвоночных животных менее ясны, отчасти потому, что меньшее количество их геномов было расшифровано и проанализировано подходящими методами по сравнению с беспозвоночными. Один из видов позвоночных, чей геном был широко изучен,- это наследственный материал человека, дал убедительные доказательства древних событий ЛПГ.

В 2001 году в первом проекте расшифровки последовательности генома человека было предложено выделить 223 области, производных от ЛПГ, отсутствовавших в геномах других видов, которые были изучены в то время.

Некоторые исследователи быстро оспорили это число как завышенное, предполагая что все найденные ЛПГ, более вероятно объясняются с помощью альтернативных механизмов, таких как потеря генов или конвергентная эволюция.

Новый анализ, опубликованный в 2017 году Алистером Криспом из Кембриджского университета и его коллегами, обнаружил более 130 следов возможных событий горизонтального переноса в геноме человека, включая присутствие грибковых гиалуронат-синтетаз, гена жировой массы, связанного с ожирением (FTO), а также гена, ответственного за типы крови (ABO).

• Но большинство, если не все, выявленных явлений переноса предшествуют родам человека и приматов и были идентифицированы потому, что исследователи решили больше не ограничивать результаты ЛПГ, которые присутствуют только у людей, а не у других видов животных.

• Однако, для того, чтобы в ДНК человека появился нечеловеческий ген, ЛПГ должен возникать на стадии образования зародыша, чтобы он мог передаваться будущим поколениям; и он должен приносить некоторую пользу хозяину.

Такие латеральные переносы генов вероятно редки, потому что люди могут не испытывать серьезных изменений при внедрении чужеродных генов для новых функций в нашем геноме, и потому что считается, что наши зародышевые клетки защищены от других организмов и их ДНК.

• Тем не менее, ЛПГ может быть возможным в соматических клетках человека; такие вставные мутации было бы очень трудно обнаружить, не перебирая при этом большого количества клеток человека.

• Появление чужеродных генов в наших клетках может приводить к различным необратимым изменениям, в том числе вызывать заболевания.

Фактически, хотя окончательное доказательство недавнего ЛПГ у людей по-прежнему отсутствует, существуют другие типы передачи ДНК, которые хорошо известны своим отрицательным воздействием на людей.

• Например, вирус папилломы человека (ВПЧ) является причиной 80% до 100% случаев рака шейки матки.

Вирус может проникать в хромосомы клеток шейки матки, и если интеграция является неполной, некоторые белки ВПЧ могут стать нерегулируемыми, что приводит к нарушению апоптоза, увеличению пролиферации клеток и, в конечном счете, рака.

• Аналогично, вирус гепатита B (HBV) вызывает гепатоцеллюлярный рак и, как было установлено, вставляет свою ДНК в зараженные гепатоциты по мере регенерации клеток.

HBV периодически интегрирует свои гены- энхансеры и основные гены в клетки, связанные с раком, что приводит к увеличению роста клеток и выживаемости,- два отличительных признака рака.

Учитывая известный риск таких интеграций, ученые сосредоточились на идентификации ЛПГ бактериальной ДНК в геноме человека.

Исследователи знали, что нужно посмотреть на данные большого количества людей, поэтому полагались на общедоступную информацию о нуклеотидной последовательности из оригинальных государственных и частных проектов генома человека и проекта 1000 геномов.

• "Мы быстро поняли, что если латеральный перенос произойдет в терминально дифференцированной клетке, которая больше не удваивает свою ДНК, она будет существовать только в одной копии, и мы никогда не сможем отличить ее от помех во время секвенирования. Поэтому мы обратились к опухолям. Иными словами, если вставка происходит в клетке - предшественнике опухоли, она должна быть размножена в опухоли и обнаружена многократно" - говорит Алистер Крисп.

• "Мы проанализировали данные последовательности генома из девяти различных типов опухолей из проектов Cancer Genome Atlas и использовали инструменты биоинформатики для идентификации потенциальных интеграций ДНК".

В результатах, опубликованных в 2013 году, ученые обнаружили последовательности у видов Acinetobacter в образцах острой миелоидной лейкемии (AML) и Pseudomonas в образцах аденокарциномы желудка (STAD). В образцах STAD были обнаружены повторяющиеся генные вставки, связанные с раком.

"В обоих образцах рака AML и STAD мы идентифицировали только данные о бактериальных фрагментах 16S и 23S рРНК, внедренных в человеческий геном" - добавил Крисп.

Карстен Зибер, в то время аспирант лаборатории Dunning Hotopp,создал модели интеграции STAD в генах, связанных с раком, и заметил,что эти части генов рРНК содержат вторичные структуры, которые образуют многочисленные стволовые петли, похожие на шпильки для волос.

• Эти включения происходят в 5 ' – нетранслируемой области (5’-UTR) генов,связанных с раком, что означает, что они транскрибируются, но не транслируются, иными словами, информация переписывается, но не преобразуется в соответствующий белок.

Acinobacter baumannii, вероятный возбудитель острой миелоидной лейкемии

• Стволовые петли, предсказанные во вставленных фрагментах генов рРНК, могут изменять вторичные структуры транскриптов, тем самым нарушая транскрипцию и/или трансляцию.

Мы также заметили, что предполагаемые интеграции STAD происходят в G-rich (кодирующих белки) участках генов, связанных с раком, что также может быть важно для регуляции генов.

Ин Сюй в Университете Джорджии также определил события ЛПГ в опухолях человека.

• Его команда искала данные генетического материала бактерии Helicobacter pylori и вируса Эпштейна-Барр, оба из которых были связаны с раком желудка.

• Исследователи определили интеграцию H. pylori в 36 генах из образцов желудка, с большим количеством горизонтального переноса генов, присутствующих в опухолях по сравнению с контрольными данными.

• Хроническая инфекция H. pylori может вызывать разрывы двухцепочечной ДНК, и человеческие клетки могут “лечить” эти двухцепочечные разрывы, вставляя кусочки паразитной ДНК. Часто это происходит при помощи ядерной или митохондриальной ДНК, но, если присутствует бактериальная ДНК, включая ДНК H. pylori, она может быть интегрирована в наш геном.

• Таким образом, эти генные вставки могут быть побочным эффектом, а не причиной рака. Неясно, как бактериальная ДНК уклоняется от иммунной системы человека, которая распознает большинство форм нуклеиновых кислот.Но эти исследования показывают, что события ЛПГ могут и происходят в тканях человека, возможно, с разрушительными последствиями.

• Пока это только выявленные случаи интеграций бактериальной ДНК в опухолях человека. Вызывают ли такие события рак, и если да, то как часто, еще предстоит выяснить.

Ряд проблем стоит перед исследователями, которые надеются оценить присутствие и влияние внедрения бактериальных ДНК в геномах клеток человека.

Тщательное изучение такого рода по-прежнему дорого, и после того, как образцы были секвенированы, требуются значительные ресурсы для разработки, реализации и запуска вычислительного инструмента для идентификации ЛПГ.

• Загрязнение генного материала также остается барьером. Этот вопрос рассматривался при анализе генома человека в 2001 году, и он продолжает оставаться проблемой и сегодня.

• Было показано, что выделенный набор ДНК содержит бактериальные нуклеиновые кислоты. Загрязняющие вещества также могут быть введены во время обработки образца, из реагентов, и во время секвенирования.

В процессе создания базы данных ДНК могут образовываться химеры, которые выглядят как бактериальные интеграции дезоксирибонуклеиновой кислоты. Разумеется, в начале этого года исследователи обнаружили, что степень латерального переноса в геноме тихоходок изначально была переоценена; некоторые из предложенных ЛПГ, вероятно, возникли из геномов бактерий, а не из самого генома животного.

Несмотря на скептицизм со стороны некоторых кругов научного сообщества и трудности изучения интеграции ДНК бактерий, мы считаем, что ЛПГ являются важной формой инсерционного мутагенеза (инактивации генов). Возможно, теперь, когда предполагаемые бактериальные интеграции ДНК были обнаружены при раке, больше исследователей будут искать эти мутации при других заболеваниях.

• Например, внедрение бактериальной ДНК, которая происходит в клетке человека и приводит к экспрессии бактериального соединения, распознаваемого иммунной системой человека, может потенциально вызывать аутоиммунное заболевание.

Дальнейшие исследования возникновения и последствий латерального переноса в клетках человека, скорее всего, покажут, что это явление является гораздо более распространенным и важным, чем кажется на данный момент.

Начало статьи:

• Геномы человека и бактерий имеют больше общего, чем мы думали (Часть 1)

Прежде чем мы поняли, что ДНК - это генетический код, ученые знали, что бактерии обмениваются информацией между клетками. В 1928 году, за 25 лет до того, как была расшифрована структура ДНК, британский бактериолог Фредерик Гриффит продемонстрировал, что живые, невирулентные бактерии могут трансформироваться в вирулентные микробы после инкубации с термически убитым вирулентным штаммом.

Пятнадцать лет спустя трое ученых из Института медицинских исследований Рокфеллера (ныне Университет Рокфеллера), Освальд Эйвери, Колин Маклауд и Маклин Маккарти продемонстрировали, что эта трансформация была под контролем ДНК. Даже мертвые бактерии, казалось, могли делиться своими генами.

Этот процесс разделения ДНК, известный как горизонтальный или латеральный перенос генов (ЛПГ), теперь понимается как прямое перемещение ДНК между двумя организмами.

• Почти все бактериальные геномы демонстрируют доказательства прошлых событий ЛПГ, и это явление, как известно, оказывает глубокое влияние на микробную биологию, от распространения генов устойчивости к антибиотикам до создания новых путей для деградирующих химических веществ.

• Но горизонтальный перенос не ограничивается бактериями. Ученые теперь признают, что микробы передают ДНК растениям, грибам и животным, которых они заражают или в которых проживают, и, наоборот, в бактериальных геномах были обнаружены длинные перемежающиеся элементы (линии) человека.

• Кроме того, исследователи доказали эффект горизонтального переноса генов от грибов к насекомым и от водорослей к морским слизням. Есть основания полагать, что любые две основные группы организмов, включая людей, могут обмениваться своими генетическими кодами.

Люди уже давно заинтригованы перспективой наличия чужеродной ДНК в наших собственных геномах.

В генах человека содержатся данные о полезных ЛПГ от бактерий в недавнем прошлом, и есть доказательства того, что передача может происходить регулярно между чужеродными бактериями и соматическими клетками организма. Как часто происходит перенос генов бактерий животных, неясно, как и механизмы этих передач. Но если они вызывают вредные мутации, они могут быть непризнанной причиной болезней.

Бактерии - это беспорядочная связка генов. У них отсутствует половое размножение, при этом, они являются одними из самых генетически разнообразных видов, потому что постоянно обмениваются участками своего генетического кода через ЛПГ.

• Их разнообразие позволило им адаптироваться ко всем экологическим нишам на планете, от глубоководных гидротермальных источников до замерзших озер Антарктиды, от расщелин скал до нашего кишечника.

• Латеральный перенос генов между бактериями и выполняет преобразование свободной ДНК (генетический материал выбрасывается в окружающую среду бактериями и поглощается живыми микроорганизмами, как в эксперименте Гриффита), трансдукцию вирусов и прямым переносом из клетки в клетку через конъюгацию.

Обмен генами: горизонтальный или латеральный перенос генов (ЛПГ) является частым явлением среди бактерий, и исследования за последнее десятилетие показали, что микробы также могут передавать свою ДНК многоклеточным хозяевам. Одним из наиболее хорошо изученных примеров ЛПГ между микробом и животным является перенос ДНК от внутриклеточного эндосимбионта Wolbachia к его хозяину-дрозофиле.

Механизмы латерального перехода от бактерий к другим организмам менее ясны, но, вероятно, схожи.

Секреторная система типа IV под названием T4SS, представляет шприцеподобный белок, который известен способностью вводить различные молекулы от бактерии в клетки хозяина через межклеточные контакты.

• Это важный посредник ЛПГ между агробактериями и растениями в дикой природе, и в лабораториях, где он может быть использован для создания генетически модифицированных культур и даже может осуществлять перенос между почвенными бактериями и клетками человека.

Используя секвенирование всего генома, исследователи обнаружили, что геномы многочисленных насекомых и червей-нематод иногда содержат ДНК микробов, населяющих или заражающих их тела.

• Некоторые виды содержат огромные массивы ДНК бактерии Wolbachia endosymbiont, вплоть до нескольких полных копий генома бактерий.

Эти большие переносы генной информации могут быть почти идентичны последовательности генома эндосимбионта, что позволяет предположить, что они произошли совсем недавно.

Некоторые виды насекомых несут остатки гораздо более старых переносов генов, которые были полезны для видов-реципиентов и были отобраны в течение долгого времени.

• Например, кофейный жук, который является опасным вредителем плодов и зёрен кофейного дерева, благодаря наличию бактериального гена, синтезирующего фермент маннаназу, способен употреблять ягоды кофе. Совмещенные бактериальные гены маннаназы могут быть причиной гибели урожая, вызванной заражением коричневым мраморным щитником.
• А также тли синтезируют свои собственные каротиноиды с использованием генов, переносимых из грибов, для получения яркого внешнего вида, предназначенного для защиты.

Поскольку в литературе появляется все больше примеров ЛПГ среди различных организмов, вполне естественно необходимо сосредоточиться на изучении этого явления в организме человека.

Если это происходит у нас, то как, и если да, то как часто, и каковы последствия?

Продолжение статьи:

• Геномы человека и бактерий имеют больше общего, чем мы думали (Часть 2)

Исследователи из Швейцарского федерального технологического института в Цюрихе во главе с биотехнологом Мартином Фуссенеггером вывели эмбриональные клетки почек, которые вырабатывают синтетический вариант человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), - молекулу, которая вызывает выработку инсулина в присутствии кофеина.

Затем команда вводила диабетическим мышам имплант, содержащий сотни сконструированных клеток. В процессе опыта было доказано, что уровнем сахара в крови животных можно управлять, просто добавляя напиток с кофеином, такой как кофе, кола или Red Bull, к приему пищи. Некофеинизированные напитки, такие как травяной чай и шоколадные молочные коктейли, не имели никакого эффекта.

"Вы сможете полностью внедрить эти импланты в свой образ жизни", - говорит соавтор исследования М. Фуссенеггер. "Например, вы употребляете чай или кофе утром, еще чашку после обеда, а другую за ужином, и это зависит от того, сколько лекарств вам нужно, чтобы стабилизировать уровень глюкозы".

"Такие имплантаты вряд ли случайно будут вызваны другими продуктами или напитками", сказал Фуссенеггер журналу New Scientist. "Небольшое количество кофеина не приведет к запуску процесса", - говорит он.

Хотя этот метод все еще находится на ранних стадиях развития, если он окажется безопасным и эффективным для людей, он может однажды заменить инъекции инсулина.

"У вас может быть нормальная жизнь с внедрением этой инновации. Действие импланта может длиться от шести месяцев до года, прежде чем его нужно будет заменить». - добавил Фуссенеггер.

На данном этапе проводятся масштабные исследования по этой научной работе, уверена, скоро выйдет новая статья, и, возможно, диабет больше не будет приговором для миллионов людей.

Искусственные бактерии помогают лечить фенилкетонурию.

Генетически спроектированный пробиотик, который уже проходит клинические испытания, может облегчить строгие диетические режимы пациентов.

Люди с фенилкетонурией должны придерживаться строгих диет, чтобы предотвратить токсичное наращивание фенилаланина, ключевого элемента белков, которые иначе могут привести к тяжелым неврологическим и когнитивным нарушениям.

Исследователи из Synlogic (Massachusetts-based biotech) сообщают, что бактерия, генетически модифицированная для удаления фенилаланина (Phe) из крови, успешно прошла испытания в доклинических исследованиях.

Научная работа, опубликованная 13 августа в журнале Nature Biotechnology, показывает, что пробиотик может значительно снизить уровни Phe как на испытуемых мышах с фенилкетонурией (PKU), так и у здоровых обезьян.

Лекарство, получившее название SYNB1618, является перепрограммированной версией широко используемого пробиотика Escherichia coli Nissle. У грызунов с PKU, принимаемый перорально SYNB1618 после инъекции Phe, уменьшал уровни аминокислоты на 38 процентов по сравнению с необработанными животными.

Администрация по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) присудила Synlogic ускоренное обозначение SYNB1618 в апреле этого года, и исследователи в настоящее время тестируют лечение в момент клинических испытаний фазы 1 / 2a среди взрослых с помощью PKU.

Аойф Бреннан, временный генеральный директор Synlogic, рассказала The Scientist в мае, что компания рассматривает лечение SYNB1618 как двухэтапный процесс. «Первым шагом является контроль над фенилаланином в крови пациентов», - сказала она. «Следующим шагом является расслабление диеты, и есть надежда, что с помощью этого продукта пациенты, которые находятся под контролем, смогут добавлять натуральный белок в свой рацион».

«Я думаю, что есть большой интерес к микробиому в целом, и таким образом, мы действительно рады возможности использования генетически модифицированного пробиотика, чтобы лечить PKU» - говорит Кристин Браун, исполнительный директор Национального альянса PKU (NPKUA), некоммерческой организации группы адвокатов пациентов, рассказала The Scientist в начале этого года. Другие биотехнологические лаборатории также разрабатывают новые способы лечения фенилкетонурии.

Например, в начале этого года FDA одобрило препарат пегвалигиназу компании BioMarin (Palynziq), заменив фенилаланингидроксилазу (PAH), фермент, который усваивает Phe. Фармацевтические компании, такие как Ultragenyx, которые сфокусированы на редких заболеваниях, работают над способами замены PAH с использованием генной терапии.

Synlogic в настоящее время разрабатывает лекарства на основе бактерий для ряда условий, включая другие врожденные ошибки метаболизма, такие как расстройство мочевого цикла.

Бреннан рассказывает журналу Boston Business Journal, что последние доклинические данные подтверждают платформу компании для других приложений. «Результаты нашей работы были интересными не только внутри нашей компании, но и среди других исследователей», - говорит Бреннан. «Это платформа, которая имеет очень широкое применение. Мы уже получаем предложения от ученых и людей, работающих в этой отрасли о том, как мы можем использовать нашу систему».

Последнее исследование на мышах оспаривает существовавшую ранее гипотезу о способности стволовых клеток - предшественников восстанавливать сердечную мышечную ткань у взрослых млекопитающих.

Исследования сердечных стволовых клеток имеет бурную историю. Научные работы, свидетельствующие о присутствии регенеративных предшественников в сердцах взрослых грызунов, легли в основу многочисленных клинических испытаний, но несколько экспериментов поставили под сомнение способность этих клеток производить новую ткань. Некоторые ученые теперь одобряют результаты отчета, опубликованного в апреле в журнале Circulation, как «неопровержимые доказательства» против идеи, что резидентные стволовые клетки могут привести к появлению новых кардиомиоцитов.

Концепция клинических испытаний явилась результатом фундаментальной науки сразу в нескольких лабораториях более 15 лет назад, и теперь эти знания подвергаются сомнению”, говорит Джеффри Молкентин (Jeffery Molkentin), врач сердечно-сосудистого центра в Детской больнице Цинциннати, который написал редакционную статью о последней работе.

Первые свидетельства, подтверждающие понятие сердечных стволовых клеток у взрослых, появились в начале 2000-х годов, когда исследователи сообщили, что клетки, полученные из костного мозга или взрослого сердца, экспрессирующие белок c-kit, могут привести к образованию новой мышечной ткани при введении в поврежденный миокард у грызунов. "Эти исследования «вызвали некоторые разногласия с самого начала», - говорит Молкентин. «Основная причина научных споров состоит в том, что сердце у людей не восстанавливается после инфаркта".

Ранний скептицизм возник в 2004 году, когда две отдельные группы исследователей опубликовали обратные статьи, опровергающие утверждения о том, что клетки c-kit, полученные из костного мозга, могут восстанавливать поврежденную сердечную ткань. Тем не менее, концепция эндогенных сердечных стволовых клеток оставалась основной идеей, пока Молкентин и его коллеги не опубликовали исследование в 2014 году, в котором сообщается, что клетки c-kit во взрослом мышечном сердце почти никогда не производили новых кардиомиоцитов, говорит Бинь Чжоу (Bin Zhou), микробиолог Академии наук Китая и соавтор нового исследования.

Хотя результаты Молкентина вскоре были воспроизведены двумя независимыми группами (включая Чжоу), некоторые исследователи быстро сообразили, что сердечные предшественники могут регенерировать поврежденную сердечную ткань. Ранее в этом году группа исследователей, в том числе Бернардо Надаль-Джинард (Bernardo Nadal-Ginard) и Даниэле Торелла (Daniele Torella) из Университета Magna Graecia в Италии и несколько других ученых, которые провели раннюю работу над клетками c-kit, опубликовали статью, сообщающую о недостатках в методе отслеживания линии клеток занятых Молкентином, Чжоу и их коллегами. Например, они отметили, что метод, который включал маркировку клеток, экспрессирующих c-kit, и их потомство флуоресцентным маркером, скомпрометировал ген, необходимый для экспрессии белка c-kit, нарушая регенеративные способности предшественников.

В новом исследовании Circulation Чжоу и его коллеги использовали другой подход для изучения популяций эндогенных стволовых клеток у мышей. Вместо того, чтобы пометить клетки c-kit, команда применила метод, который флуоресцентно маркировал бы не миоциты и новообразованные мышечные клетки различным цветом из существующих миоцитов. Этот метод позволил ученым исследовать все предложенные популяции стволовых клеток, а не конкретно рассматривать клетки с c-kit.

«Мы хотели изучить более углубленно вопрос о том, есть ли какие-либо стволовые клетки во взрослом сердце», - говорит Чжоу.

Эти эксперименты показали, что, хотя не миоциты генерируют кардиомиоциты у эмбрионов мыши, они не приводят к появлению новых мышечных клеток в сердцах взрослых грызунов. Результаты также касаются проблем, связанных с трассировкой линии c-kit, рассказывает Чжоу ученым. «Мы считаем, что наша система может заключить, что не миоциты не могут стать миоцитами у взрослых в гомеостазе и после травмы».

Торелла говорит, что он не убежден в доказательствах Чжоу. Основной вопрос, поясняет он, заключается в том, что исследователи не дали явного подтверждения, действительно ли сердечные стволовые клетки были помечены как не миоциты, чтобы гарантировать, что они не случайно помечены как миоциты.

Молкентин не согласен с этой критикой, заявляя, что единственный способ, которым система будет обозначать предшественника миоцитов в качестве миоцита, - «если это уже не настоящая стволовая клетка, а вместо этого незрелый миоцит». Группа Чжоу использует «изнурительный и очень строгий генетический подход ", добавляет он. «Мое мнение таково, что нам нужно вернуться на скамейку запасных и провести дополнительные исследования, чтобы по-настоящему понять механизмы игры, чтобы лучше информировать о том, как мы разрабатываем клинические испытания следующего поколения».

Другие ученые отмечают, что стволовые клетки могут не нуждаться в новых миоцитах, чтобы помочь восстановить поврежденное сердце. По словам Филиппа Янга, кардиолога из Стэнфордского университета, который не принимал участия в работе, многие ученые теперь согласны с тем, что стволовые клетки не восстанавливают поврежденные кардиомиоциты. Вместо этого он объясняет, что растущее число исследований теперь поддерживает альтернативную теорию, в которой утверждается, что клетки-предшественники выделяют небольшие молекулы, называемые паракринными факторами, которые помогают восстановить поврежденные клетки сердца. (Ян участвует в нескольких клинических испытаниях стволовых клеток).

«Доказано, что при ведении этих стволовых клеток в пораженную ткань сердца мыши, они помогают нормальной работе органа», - говорит Ян. «Но правда в том, что большинство из этих клеток мертвы по прибытии на место травмы. Поэтому возникает вопрос: почему функция сердца все еще улучшается, если эти клетки умирают? »

Единственное, что радует в этой статье - это продолжение исследований со стволовыми клетками, и горячие научные дебаты сторонников теории о непоколебимости влияния этих клеток на взрослый организм, и оппонентов, для которых стволовые клетки не имеют ни какого эффекта на сформированный организм.

Так что, держу вас в курсе.

Будем ждать следующих статей по данной теме.

Согласно опубликованному исследованию, у людей, которые живут в более высоких широтах, есть разновидность гена TRPM8, который отвечает за чувствительность к низким температурам, и одновременно за образование мигрени.

Разновидность этого гена, который обуславливает восприимчивость к низким температурам, стала более распространенной в то время, когда ранние люди мигрировали из Африки в более холодный климат между 20 000 и 30 000 лет назад, гласит исследование, опубликованное 3 мая в PLOS Genetics.

Преимущество, предоставляемое этим вариантом гена, не является окончательно известным, но исследователи подозревают, что он влияет на уровни экспрессии гена, что, в свою очередь, влияет на степень чувствительности к холоду.

Наблюдаемая картина естественного отбора отчетливо указывает на то, что аллель был полезен, но это преимущество имело негативный эффект в виде высокого риска получения мигрени.

«Эта статья является последней в серии статей, в которых показано, что люди действительно адаптировались к различным условиям после того, как некоторые из наших предков мигрировали из Африки», - объясняет эволюционный генетик Расмус Нислен (Rasmus Nieslen) ( University of California, Berkeley) который не участвовал в изучении. «Существует ряд приспособлений, связанных с переходом в арктический климат, но нет такого, который так сильно связан с холодом, как этот ген », - добавляет он.

Хотя исследования продемонстрировали некоторые яркие примеры недавней адаптации человека, например, предотвращение инфекционных заболеваний, таких как малярия или способность переваривать молоко, относительно мало известно о реакциях организма в процессе эволюции на факторы окружающей среды, такие как температура и климат.

«Очевидно, что люди долгое время жили в Африке, и одним из важнейших факторов, который оказал основное влияние на миграцию в северные широты, была температура», - объясняет популяционный генетик Аида Андрес (Aida Andres).

Таким образом, она и Феликс Ки,( Max Planck Institute in Leipzig) воздействовали на геном TRPM8, кодирующего катионный канал в нейронах, которые иннервируют кожу. Он активируется холодными температурами и необходим для измерения холода и терморегуляции. И он выглядит хорошим кандидатом в качестве регулятора адаптации к холоду.

Используя набор данных 1000 геномов и группу разнообразия геномов Саймона, ученые исследовали варианты этого гена в популяциях по всей Африке, Европе и Азии. Они обнаружили, что один нуклеотидный полиморфизм (SNP) в регуляторной области гена TRPM8 был «сильно дифференцирован между различными популяциями в мире», - говорит Андрес, и генотип коррелирует с широтой: 5 процентов людей с нигерийской родословной, по сравнению с 88 процентами людей с финской родословной, несут адаптированный к холоду вариант.

Используя модели популяционной генетики, исследователи предположили, что адаптированный к холоду аллель уже существовал у предков африканского населения и что он стал более распространенным, когда люди мигрировали на север. По словам Аиды Андрес, географическая картина согласуется с позитивным выбором для SNP на более высоких широтах.

«Одна из интересных особенностей этой аллели заключается в том, что она относительно распространена у людей живущих в Европе, чем в Азии, находящихся на одной и той же широте», - отмечает антрополог Джон Хокс (University of Wisconsin-Madison). «Мы не знаем, почему это должно быть. Может быть, здесь есть исторический фактор, который еще не понят».

Чтобы выяснить, когда был сделан выбор по этому варианту гена, исследователи искали SNP в геномах из древних останков охотников-собирателей или фермеров, которые жили 3000-8000 лет назад в Евразии. Оказалось, что аллель была уже распространена среди этих групп не менее 3000 лет назад.

«Отбор - это улучшение вида,- говорит Джон Хоукс. «Он не улучшает здоровье в целом, так иногда признаки обусловлены отбором и у них есть некоторые побочные воздействия. Это, по-видимому, случай, когда ген обусловлен высокой частотой отбора при адаптации к холоду, и это может иметь негативный побочный эффект в виде повышения восприимчивости к мигрени».

Возможно, что обратная сторона наличия холодо - адаптивной аллели TRPM8 является современным явлением, и что риск возникновения мигрени не проявлялся до недавнего времени, поскольку окружающая среда изменилась, говорит Нислен.