Обнаружены нейроны, стоящие за чувством недомогания

Инфекции часто сопровождаются симптомами, не связанными непосредственно с возбудителем, такими как вялость и потеря аппетита. Ученые уже давно заинтересованы в том, чтобы понять, как контролируется это так называемое "поведение болезни", поскольку эта информация может пролить свет на влияние мозга на иммунную систему и потенциально привести к новым методам лечения для ускорения выздоровления от множества заболеваний. Исследование на мышах, опубликованное в начале этого месяца в журнале Nature, позволило отследить большую часть этого контроля до набора нейронов, расположенных глубоко в стволе мозга.

"Я думаю, что это действительно значительное достижение", - говорит Кит Келли, заслуженный профессор иммунофизиологии(Университет Иллинойса), который не принимал участия в работе. "Это действительно показывает популяцию клеток в стволе мозга, которые отвечают за связь между тем, что происходит в теле, и тем, что происходит в мозге".

Выявление нейронов, которые вызывают у нас чувство тошноты
Наш организм постоянно пытается поддерживать некое равновесие, контролируя такие вещи, как температура тела, частота возникновения чувства голода и количество сна. Этот тщательный баланс, известный как гомеостаз, помогает нам оставаться живыми и здоровыми в этом мире. "Обычно эти вещи очень хорошо контролируются, и организм действительно отдает этому приоритет", - говорит соавтор исследования Анодж Иланж(Janelia Research Campus, штат Вирджиния), который проводил исследование во время учебы в Университете Рокфеллера в Нью-Йорке.

Когда мы заболеваем, этот баланс меняется, вызывая целый ряд симптомов и физиологических изменений, которые в совокупности называются поведением при болезни и которые могут помочь нам выздороветь.

Предыдущие исследования показали, что по крайней мере некоторые сигналы, которые приводят к поведению при болезни, возникают в стволе мозга, но не определили, где именно в этой структуре. Поэтому Иланж и его коллеги решили провести исследование. Сначала они подвергли лабораторных мышей воздействию липополисахарида(ЛПС) - токсина, состоящего из кусочков мертвых бактерий и вызывающего иммунную реакцию, аналогичную той, которую вызывают живые бактерии.

Как и ожидалось, ЛПС вызвал у животных недомогание: они становились вялыми и теряли аппетит, несмотря на то, что не были заражены патогеном. И этот эффект был сильным, объясняет соавтор исследования, молекулярный биолог Джефф Фридман(Рокфеллеровский университет): "Мыши, подвергшиеся воздействию ЛПС, даже отказывались от пищи после длительного голодания, которое в норме должно было подтолкнуть их к приему пищи".

Затем ученые изучили активность нейронов, обнаружив белок под названием FOS(транскрипционный фактор) в мозге мышей, подвергшихся эвтаназии после введения липополисахарида. FOS участвует в долгосрочных изменениях в мозге и часто выражается после того, как нейроны выстреливают, и поэтому может служить косвенным показателем активности нейронов. Более высокие концентрации FOS указывали на всплеск активности в двух областях: ядре одиночного пути(NTS) и area postrema(AP), которые расположены рядом в стволе мозга.

Но чтобы определить, действительно ли нейроны в этих областях отвечают за поведение при укачивании, необходимо было активировать их без использования ЛПС, поскольку токсин, как известно, вызывает другие изменения в теле и мозге.

Для этого они ввели вирус, который доставляет молекулярный переключатель, чувствительный к антипсихотическому препарату клозапину, непосредственно в область NTS-AP в стволе мозга специальных мышей. Эти мыши были генетически сконструированы таким образом, что при воздействии противоракового препарата тамоксифен только активно работающие нейроны интегрировали этот переключатель в ген, кодирующий FOS.
Это означало, что если впоследствии мышей подвергнуть воздействию клозапина, то нейроны, которые, как оказалось, стреляли в области NTS-AP, куда был введен вирус, пока мыши получали стимулирующую дозу тамоксифена, снова становились активными. Это, по сути, дало исследователям возможность сделать снимок нейронной активности, а также воссоздать этот снимок позже.

Затем исследователи ввели сконструированным мышам ЛПС, а также тамоксифен, стимулирующий переключение, в виде моментального снимка. После нескольких недель восстановления исследователи сделали мышам инъекцию клозапина, и снова нейроны NTS-AP вырабатывали FOS, а мыши демонстрировали поведение, связанное с болезнью, даже без ЛПС в организме. По мнению команды, это подтвердило, что нейроны в области NTS-AP способствуют возникновению плохого самочувствия. Дальнейшие эксперименты с использованием секвенирования одноядерной РНК позволили еще больше сузить специфику нейронов, активированных ЛПС, до нейронов в тех регионах, которые также экспрессируют белок ADCYAP1.

Команда Иланжа также обнаружила, что ингибирование ADCYAP1-экспрессирующих нейронов уменьшило поведение укачивания в ответ на введение ЛПС, хотя и не устранило его полностью.

Келли отметил, что, по его мнению, модель мыши, разработанная командой для реактивации определенной популяции нейронов, "была действительно умной". Он также сказал, что ему было бы интересно увидеть дальнейшую работу над некоторыми проявлениями болезни, не включенными в работу Иланжа, такими как нарушение сна или ряд общих болей и недомоганий, известных под общим названием миалгия.

Патриция К. Лопес, биолог из Университета Чепмена(Калифорния), изучающая поведение при болезни, но не участвовавшая в исследовании, отмечает, что нейроны NTS-AP могут быть не единственными нейронами в мозге, которые способствуют поведению при болезни. В июне другая группа ученых, также опубликовавшаяся в журнале Nature, выявила нейроны, расположенные в гипоталамусе, которые действуют как своего рода центр управления, координирующий лихорадку, потерю аппетита и поведение, связанное с поиском тепла. То, что эти две работы вышли так близко друг к другу и в одном журнале, "было интересно и удивительно", - говорит Лопес. И ствол мозга, и гипоталамус были ранее определены как важные для поведения при болезни, но возможность идентифицировать популяции клеток - это замечательно, говорит она. "Специфика, с которой они достигаются, беспрецедентна".

Лопес отметила интересную особенность в обеих работах: все использованные животные были самцами. Это не редкость в исследованиях мышей, поскольку самки мышей демонстрируют большие колебания температуры тела, связанные с эструсом(потенциально сбивающий фактор, которого ученые, возможно, хотели бы избежать), но это означает, что любые потенциальные различия, связанные с полом, неизвестны.

Команда Иланжа также не смогла исследовать, на какие конкретные телесные сигналы реагировали эти нейроны, хотя они отмечают, что NTS, как известно, передает сигналы от блуждающего нерва - важной линии связи между мозгом и внутренними органами - в то время как AP, как известно, чувствует гуморальные сигналы, такие как белки, выделяемые в кровоток. Они также не смогли исследовать, были ли нейроны активны во время вирусных или других небактериальных инфекций.

Иланж говорит, что выяснение того, как мозг контролирует поведение при болезни, может также открыть дверь к потенциальным методам воздействия на эти механизмы. Например, можно представить себе лекарство, разработанное для того, чтобы помочь хронически больным людям вернуть аппетит.

"В более широком смысле, эта работа показывает, что мозг играет важную роль и является активным участником борьбы с инфекциями", говорит Фридман. Иланж выражает схожие чувства: "Происходит очень многое в плане того, что иммунная система общается с мозгом, а мозг контролирует нашу физиологию во время инфекции. И я думаю, что это только начало изучения этой оси".