Т-клетки противостоят старению с помощью своих друзей

Как и все клетки нашего организма, иммунные клетки стареют. Со временем они становятся все менее и менее способными бороться с инфекцией, раком и болезнями. Ранее исследователи считали, что процесс старения клеток, известный как клеточное старение, является неизбежным следствием обычной инфекции и времени. Но исследование, опубликованное 15 сентября в журнале Nature Cell Biology, предполагает, что взаимодействие между Т-клетками и антигенпрезентирующими клетками(АПК) на ранних стадиях иммунного ответа на вирусы может определять скорость старения Т-клеток.

Теломеры - это длинные, повторяющиеся последовательности ДНК, которые соединяют хромосомы и защищают их концы от истирания. По мере старения клеток их теломеры становятся все короче и короче с каждым клеточным делением, пока в конце концов они не перестают делиться. Новое исследование показывает, что после инфекции АПК, клетки, которые первоначально запускают иммунный ответ Т-клеток, представляя им чужеродный антиген, обрывают и передают свои теломеры Т-клеткам - белым кровяным тельцам, которые борются с вирусами.

46 хромосом человека показаны синим цветом, а теломеры - белыми точками.

Исследователи обнаружили, что когда АПК доставляют свои теломеры в Т-клетки, последние переходят в конфигурацию, подобную стволовым клеткам, что задерживает их старение. Исследователи также обнаружили, что это взаимодействие повышает долгосрочный иммунитет у мышей, что позволяет предположить, что это открытие может проложить путь к более эффективной вакцинации.

"Эта работа действительно интересна", - говорит Энтони Корравубиас, иммунолог из Калифорнийского университета, который не принимал участия в исследовании. Он говорит, что статья "проливает свет на действительно интересный механизм, который предотвращает старение Т-клеток".

Продление жизни клеток с помощью теломер
Когда в организм попадает чужеродный захватчик, например, вирус, Т-клетки быстро делятся, и их количество резко возрастает. Ранее ученые знали, что Т-клетки используют теломеразу, фермент, который удлиняет теломеры, для борьбы с потерей теломер во время этого быстрого деления, что со временем может привести к укорочению теломер и окончательному старению. Однако теломеразы недостаточно для предотвращения старения Т-клеток, что заставляет ученых искать другой ключевой механизм, отвечающий за защиту от старения Т-клеток.

Исследователи под руководством иммунолога Алессио Ланна(Университетский колледжа Лондона), изначально интересовались ролью, которую играют теломеры в старении иммунных клеток, и анализировали длину теломер во время иммунного ответа, когда обнаружили донорство теломер.

Чтобы выделить иммунные клетки, Ланна и его сотрудники извлекли Т-клетки и клетки АПК из крови участников исследований, затем культивировали эти клетки. Затем они подвергли клетки воздействию смеси антигенов, состоящей из кусочков различных вирусов, чтобы убедиться, что АПК и T-клетки объединились для воспроизведения настоящего иммунного ответа. Наконец, они проанализировали длину соответствующих теломер клеток с помощью метода секвенирования.

"Мы изучали иммунные синапсы между Т-клетками и антигенпредставляющими клетками, когда сделали неожиданное наблюдение, - говорит Ланна. Когда АПК и T-клетки, за которыми они наблюдали, соединялись, теломеры T-клеток становились длиннее, а теломеры АПК сокращались. Это действие удлиняло теломеры принимающих Т-клеток в 30(!) раз больше, чем это могла бы сделать теломераза.

Чтобы выяснить, действительно ли АПК отдают свои теломеры, исследователи пометили теломеры АПК флуоресцентными маркерами. После того как клеткам был представлен антиген, команда ученых увидела, что скопления теломер покидают ядра антигенпрезентующих клеток и собираются в местах соединения клеток АПК и T-клеток. Затем исследователи выделили эти заполненные теломерами везикулы с помощью сортировки везикул, активированной флуоресценцией. После доставки везикул, полученных от АПК, в Т-клетки, даже в их отсутствие, Т-клетки приняли теломерную ДНК АПК и прикрепили ее к концам своих хромосом.

Эти везикулы увеличивали пролиферацию Т-клеток и уменьшали количество Т-клеток с белками-маркерами старения, а также защищали популяции Т-клеток с короткими теломерами от раннего старения, что обнаружила команда. Также увеличилось количество стволовых Т-клеток памяти, которые способны выполнять либо эффекторные функции, либо функции памяти при повторной встрече с патогеном. Эффекторные клетки участвуют в усилении воспаления и уничтожении инфицированных клеток, а клетки памяти сохраняют информацию об угрозах для организма, чтобы запустить будущие иммунные реакции.

Предыдущие исследования, проведенные другими группами, показали, что в конфигурации, более похожей на стволовые клетки, Т-клетки живут дольше, чем дифференцированные, говорит Ланна. Полученные результаты позволяют предположить, что судьба некоторых Т-клеток - станут ли они стареющими или нет - определяется, когда АПК доставляют теломеры в Т-клетки. Это означает, что судьба некоторых Т-клеток предрешена еще до начала иммунного ответа. "Это противоречит догме в области иммунной старости", - говорит Ланна.

Повышение иммунитета in vivo
Оказалось, что донорство теломер также повышает иммунитет в долгосрочной перспективе у мышей. В другом эксперименте исследователи подвергли Т-клетки воздействию вакцины против гриппа, затем одну группу Т-клеток подвергли воздействию везикул, наполненных теломерами, полученных от АПК, а другую группу - везикул без теломер. Затем они ввели Т-клетки отдельным группам мышей, которые также подверглись воздействию H1N1, штамма гриппа, обычно называемого свиным гриппом. Мыши, не получившие никакого лечения, погибли от гриппа почти мгновенно, но оба типа Т-клеток, казалось, защищали мышей после введения вируса. Через 15 дней исследователи снова подвергли обе группы мышей воздействию вируса H1N1. У мышей, получивших Т-клетки, облученные заполненными теломерами везикулами, иммунный ответ на инъекцию H1N1 по-прежнему был сильным, но другая группа, обработанная Т-клетками, умерла сразу же. Это говорит о том, что везикулы, полученные от АПК, могут помочь Т-клеткам поддерживать свою иммунную функцию в течение долгого времени, говорят исследователи.

"Мы знаем, что можем ввести эти везикулы животному, и это защитит его от инфекции в долгосрочной перспективе", - говорит Ланна. По его мнению, везикулы можно даже включать в вакцины, чтобы продлить эффективность иммунизации или устранить необходимость в ревакцинации.

Исследователи также заметили, что АПК доставляют теломеры некоторым Т-клеткам, но не другим, хотя неясно, почему. Используя Flow-FISH, анализ, который подсчитывает клетки и анализирует длину их теломер по одной, команда обнаружила, что наивные Т-клетки - клетки, которые никогда не встречались с антигеном, - и Т-клетки памяти с большей вероятностью принимают теломеры. В то же время различные типы эффекторных Т-клеток менее склонны к этому.

“Помимо потенциального применения в вакцинах, эти открытия могут открыть возможности для лечения, которое стимулирует высвобождение везикул АПК и заставляет Т-клетки с большей вероятностью принимать везикулы, или технологии, которые извлекают и доставляют везикулы”, говорит Ланна. Старение Т-клеток связано с повышенным риском инфекций, рака и слабоумия, добавляет он, и такие методы лечения потенциально могут помочь отсрочить иммунное старение и связанные с ним заболевания.

"Я думаю, что это действительно потрясающее исследование, которое имеет большой потенциал в клинике, поскольку позволяет сделать вакцины более эффективными", - говорит Корравубиас. Кроме того, "было бы интересно лечить пациентов, которые находятся в состоянии хронической инфекции, или в качестве профилактического средства, чтобы помочь им укрепить иммунитет против различных инфекций".