Неактивные синапсы могут обеспечивать пластичность во взрослом возрасте

Информация, которую мы собираем в течение жизни - например, самый быстрый способ добраться до работы или имя нового партнера друга - хранится в синапсах. Считается, что во взрослом мозге новые синапсы формируются с нуля по мере необходимости или путем изменения существующих связей. Теперь же исследование, опубликованное в журнале Nature, обнаружило изобилие готовых "молчаливых синапсов", которые созревают при стимуляции нейронов.

Молчащие синапсы - это полноценные нейронные связи, в которых отсутствует ключевой сигнальный белок - рецепторы AMPA, что делает их неактивными. Считалось, что они характерны только для раннего развития, поскольку предыдущие работы показали, что немые связи исчезают к тому времени, когда мышь достигает взрослого возраста. Но, возможно, исследователи искали не там, где нужно. У молодых животных немые синапсы образуются из более крупных выступов, называемых дендритными шипами. Но у взрослых особей их можно обнаружить на концах нитевидных структур, называемых филоподиями, говорится в новом исследовании.

Идея исследовать филоподии возникла случайно. В предыдущем исследовании группа использовала эпитопно-магнитный анализ протеома (совокупность белков организма, производимых клеткой, тканью или организмом в определённый период времени) (eMAP) для получения изображений дендритных отростков с супервысоким разрешением, чтобы выяснить, "объясняют ли различия в рецепторах нейромедиаторов на них различия в ответах нейронов", - говорит соавтор исследования Марк Харнетт, нейробиолог из Массачусетского технологического института. Во время этого исследования они с удивлением обнаружили, что отростки заполнены филоподиями.

"Филоподии были повсюду, - говорит Харнетт. Одним из основных способов обнаружения синапсов является создание у мышей флуоресцентных версий их основных белков и их последующий поиск с помощью микроскопии. Но диаметр филоподий составляет всего несколько сотен нанометров, поэтому крошечные синаптические белки на них слишком плотно упакованы, чтобы их можно было увидеть с помощью стандартных методов микроскопии - другие белки, прижатые к ним, блокируют визуальный сигнал.
"eMAP работает, заполняя клетку белковыми мономерами, подобными тем, которые используются для впитывания жидкостей в подгузниках", объясняет он. Мономеры образуют поперечные связи, встраивая белки в сетку, которая расширяется при добавлении раствора. Расширение физически разделяет белки внутри ткани, делая их видимыми под микроскопом.

В новом исследовании ученые использовали этот метод на срезах мозга зрительной коры, а затем на других областях мозга у мышей, экспрессирующих флуоресцентно меченные синаптические белки. Они обнаружили, что кончики филоподий действительно покрыты AMPA-дефицитными синапсами. Без AMPA синапсы не могут быть активированы, так как рецепторы очищают ионы магния, которые мешают другим рецепторам, неотъемлемым от синаптической передачи.

Они также поняли, что филоподии распространены гораздо шире, чем они предполагали. Они были обнаружены по всему мозгу и их количество в десять раз превышало ранее описанный уровень, составляя 30 процентов выступов на данном дендритном отростке. Это говорит о том, что такая же доля синапсов в мозге взрослой мыши молчит, ожидая активации.

Чтобы подтвердить, что синапсы действительно молчат, исследователи выпустили нейромедиатор глутамат на кончики филоподий, чтобы имитировать активность в соседнем нейроне. В отличие от синапсов на дендритных отростках, которые реагировали всплеском электрической активности, синапсы на филоподиях не реагировали. Когда команда вымыла ионы магния из того же филоподия, разблокировав рецепторы, обычно активируемые AMPA, молчащий синапс разрядился электрическим током.

"Это большое достижение - получить прямую демонстрацию того, что немые синапсы в изобилии присутствуют у взрослых мышей", - говорит Ян Донг, нейробиолог из Питтсбургского университета, не принимавший участия в исследовании. Ранее группа Донга уже предоставляла потенциальные доказательства существования немых синапсов у взрослых мышей с кокаиновой зависимостью: При воздействии электродом на синапс не возникало никакого ответа, но когда наркотик отменяли, AMPA-рецепторы собирались в синапсе и отвечали на электрическую стимуляцию. Но в такой плотно упакованной области исследователи могли случайно активировать другие клетки, говорит он, поэтому доказательства были косвенными. "В исследованиях в области нейронауки веришь только тогда, когда видишь", - добавляет он.

Затем исследователи пошли еще дальше и отключили синапс, подав ток в AMPA-дефицитный нейрон, одновременно выливая глутамат на его филоподии. Это имитировало одновременное возбуждение двух нейронов, соединенных молчащим синапсом. Уже через несколько циклов стимуляции на синаптической мембране накапливались AMPA-рецепторы, а филоподии начинали напоминать дендритный корешок. Однако проведение того же эксперимента с дендритными отростками не дало никакого эффекта.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что мозг взрослого человека гораздо более пластичен, чем считалось ранее, говорит нейробиолог Грегор Шухкнехт из Гарвардского университета, который не принимал участия в исследовании. Это показывает, что "существует огромный потенциал для перестройки схем", - добавляет он.

Исследование может объяснить, как мозг способен учиться новому без необходимости жертвовать существующими связями, говорят исследователи. Способность мозга использовать различные синапсы "решает дилемму "пластичность против гибкости", - говорит Харнетт. Если все синапсы мозга гибкие, то вы не сможете сохранить старую информацию. Но если все они стабильны, то трудно научиться чему-то новому, говорит он. Вместо этого мозг использует оба способа: колючие синапсы для стабильности и филоподии для гибкости.

Но вместо отдельных категорий группа Харнетта начинает думать о дендритных проекциях как о континууме, от филоподий на одном конце до зрелых шипов на другом. "Это спектр зрелости, силы и пластичности", - говорит автор исследования Димитра Вардалаки, кандидат наук в лаборатории Харнетта.

Сейчас исследователи ищут в тканях человеческого мозга "молчащие" синапсы. Их интересует, так ли они многочисленны, как у мышей, и меняется ли их количество с возрастом. "Если мы сможем выяснить некоторые молекулярные механизмы, которые регулируют количество филоподий или их переход в синапсы, мы сможем подумать о методах лечения для повышения когнитивной гибкости в пожилом возрасте", - говорит Харнетт.