Психоделики проскальзывают через клеточные мембраны при лечении депрессии

Помимо того, что психоделики, такие как ЛСД, принимаемые параллельно с психологической поддержкой, вызывают "трипы", было доказано, что они оказывают благотворное воздействие в случаях депрессии, тревоги и зависимости. Хотя эти клинические наблюдения, как правило, ослаблены из-за отсутствия адекватных плацебо-контролируемых условий, несколько исследовательских групп объединяют усилия, чтобы понять, как эти препараты могут иногда превосходить обычные антидепрессанты по эффективности и скорости действия.

Интригующим наблюдением является то, что, хотя известно, что эти эффекты опосредуются одним из 14 специфических серотониновых рецепторов(2A), естественный лиганд этого рецептора, нейромедиатор серотонин, не вызывает таких же результатов. Исследование, опубликованное в журнале Science 16 февраля, предполагает, что ключ к пониманию того, почему наркотики работают, а нейромедиатор нет, может лежать в расположении рецепторов, с которыми связываются галлюциногены. По мнению авторов, химические структуры психоделиков позволяют им пересекать плазматическую мембрану и активировать внутриклеточные рецепторы, которые недоступны для самого серотонина. Другие эксперты в этой области говорят, что полученные результаты могут помочь исследователям разработать новые, негаллюциногенные терапевтические средства для лечения депрессии и сопутствующих заболеваний.

Предыдущие исследования показали, что психоделики способствуют спиногенезу - развитию новых дендритов в нейронах, позволяя им соединяться с другими клетками и тем самым способствуя нейропластичности, что, вероятно, и является причиной их терапевтического эффекта. Рецептор серотонина 2A, который высоко экспрессируется в коре головного мозга, необходим для этой вызванной психоделиками нейронной пластичности. Но это "оставило нас с вопросом, почему серотонин, очень хороший агонист рецептора серотонина 2А, не может производить те же эффекты", - говорит директор Института психоделиков и нейротерапии Университета Калифорнии в Дэвисе Дэвид Олсон.

По словам Олсона, они получили первый "проблеск достойной гипотезы", когда изменили химическую структуру серотонина и серотониноподобных молекул, чтобы посмотреть, как это повлияет на их функциональные свойства. Они обнаружили, что метилирование этих молекул, которое делает их менее полярными, повышает их эффективность в стимулировании нейронной пластичности. По мнению Олсона, это указывает на то, что "жирность" этих соединений, то есть их способность распространяться в неполярных средах, таких как внутренняя часть плазматической мембраны, каким-то образом связана с их способностью вызывать нейропластичность. И в целом, это наводит на мысль о том, что, возможно, рецепторы 2А расположены внутри клеток, и поэтому молекулы должны пересечь внешнюю мембрану клетки, чтобы связаться с ними, говорит он.

Исследователи проверили эту гипотезу с помощью серии экспериментов. Пометив рецептор серотонина 2А флуоресцентными белками, они наблюдали большое их скопление внутри нейронов коры головного мозга. Затем они химически модифицировали DMT(содержащийся в амазонском психоактивном вареве аяхуаска) и псилоцин(присутствующий в "волшебных" грибах), чтобы создать их мембранонепроницаемые версии. Затем они оценили способность исходных и более полярных сортов способствовать росту дендритов в эмбриональных кортикальных нейронах крыс с неповрежденными мембранами или с временными отверстиями в мембране, проделанными с помощью электропорации. Оказалось, что если мембранопроницаемые соединения действовали в обоих сценариях, то непроницаемые - только при воздействии на более проницаемые мембраны. В эквивалентном, обратном эксперименте серотонин сам по себе смог вызвать рост дендритов только при воздействии на мембраны с электропорацией.

Фото 1: Нейрон коры головного мозга (серый), экспрессирующий рецепторы серотонина 2А.

Наконец, команда проверила, может ли облегчение поступления серотонина в нейроны коры головного мозга имитировать действие психоделиков у мышей. Генетически модифицировав транспортер серотонина в этих нейронах, что привело к увеличению количества нейромедиатора в них, авторы обнаружили, что у этих животных увеличилась плотность дендритов и проявилось поведение, которое используется в качестве косвенного признака антидепрессантоподобного эффекта, имитируя действие психоделиков.

Эти данные могут объяснить, почему различные лиганды для одного и того же рецептора серотонина 2А не вызывают одинакового ответа. По мнению Олсона и его коллег, ответ заключается в том, что ДМТ и псилоцин достигают этих рецепторов внутриклеточно, а серотонин - нет.

Но эти наблюдения также поднимают "интригующий" вопрос о том, почему существует такая высокая плотность рецепторов 2A в области, где серотонин не может получить к ним доступ, говорит Олсон. "Значит ли это, что есть что-то еще, что может их активировать?" - задается он вопросом. Например, может существовать психоделикоподобное соединение, вырабатываемое организмом, которое способно связываться с ними, предполагает команда в своем исследовании. Или же "это означает, что они просто неактивный пул, ожидающий экспорта на поверхность клетки?" - говорит Олсон. Эти вопросы все еще остаются открытыми.

Тем не менее, нельзя полностью исключить возможность проникновения серотонина в клетки, говорит Лаура Бон, нейрофармаколог из Института биомедицинских инноваций и технологий имени Герберта Вертхайма UF Scripps в Юпитере(штат Флорида).
"Например, есть доказательства того, что серотонин участвует во внутриклеточных процессах и что нейротрансмиттер может пересекать плазматическую мембрану посредством процесса, подобного диффузии".

"В любом случае, эти результаты потенциально могут помочь в разработке препаратов для лечения нервно-психических расстройств", - говорит нейрофармаколог Университета Содружества Вирджинии Хавьер Гонсалес-Маесо, который не участвовал в исследовании, но предоставил одну из плазмид, использованных в нем. Цель состоит в том, чтобы в конечном итоге "разработать препараты, которые не вызывают галлюцинаций, как псилоцин или ЛСД, но все же ... могут вызывать такие быстродействующие и длительные эффекты", объясняет он. Основываясь на этих наблюдениях, можно подумать о разработке более гидрофобных препаратов, добавляет он.

"Я думаю, что чем лучше мы поймем механизм психоделик-индуцированной нейропластичности, возможно, мы сможем разработать более целенаправленные терапевтические средства с улучшенными профилями безопасности и эффективности", - говорит Олсон. "Это, вероятно... самый важный вывод из исследования", - говорит он.