Кишечные бактерии препятствуют эффективному лечению болезни Паркинсона

Микробиология 15 июля 2019 г., 15:32
Кишечные бактерии препятствуют эффективному лечению болезни Паркинсона


Люди с болезнью Паркинсона имеют низкий уровень химического дофамина в мозге.

Препарат леводопа является основным средством для повышения этого уровня, но микробы в кишечнике человека поглощают значительную часть препарата до того, как он достигает мозга.

Эмили Бальскус (Emily Balskus) из Гарвардского университета в Кембридже (Harvard University in Cambridge), штат Массачусетс, Питер Тернбо (Peter Turnbaugh) из Калифорнийского университета (University of California), Сан-Франциско, и их коллеги изучили базу данных бактериальных ДНК в поисках микробов, способных разрушать леводопу. Команда обнаружила, что бактерия Enterococcus faecalis, которая находится в кишечнике, перерабатывает лекарство в дофамин, который не может проникнуть в мозг.

Затем исследователи скормили дофамин различным бактериям, живущим в человеческих фекалиях. Только один микроб, Eggerthella lenta, может превратить дофамин в другое соединение, которое может вызвать некоторые из известных побочных эффектов леводопы.

Группа ученых также обнаружила, что подобная аминокислоте молекула блокирует активность E. faecalis, не убивая микроба, и, увеличивает уровни леводопы при приеме мышам.

  • Эффективность лечения болезни Паркинсона с помощью l- dopa сильно варьирует между индивидуумами в зависимости от состава их микробиоты.
  • l-допа декарбоксилируется (происходит элиминирование или отщепление CO2) в активный дофамин, но если микробиота кишечника метаболизирует левидопу до того, как она преодолеет гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), лечение неэффективно.

Майни Рекдал (Maini Rekdal) и соавторы обнаружили, что разные виды бактерий участвуют в метаболизме l-допы, - тирозиндекарбоксилаза (TDC) из Enterococcus faecalis и дофаминдегидроксилаза (Dadh) из Eggerthella lenta A2 последовательно метаболизируют l-допу в м-тирамин.

Микробная 1-допа-декарбоксилаза может быть инактивирована (S) -α-фторметилтирозином (AFMT), что указывает на возможность разработки комбинаций препаратов для обхода микробной инактивации.

Болезнь Паркинсона - это изнурительное неврологическое заболевание, поражающее более 1% населения мира в возрасте 60 лет и старше.

  • Основным лекарством, используемым для лечения этой болезни, является леводопа (l-допа). Чтобы быть эффективной, l-допа должна поступать в мозг и превращаться в нейротрансмиттер дофамин с помощью человеческого фермента ароматической аминокислоты декарбоксилазы (AADC).
  • Однако желудочно-кишечный тракт также является основным участком декарбоксилирования l-допы, и этот метаболизм проблематичен, поскольку дофамин, образующийся на периферии, не может пересечь гематоэнцефалический барьер и вызывает нежелательные побочные эффекты.
  • Таким образом, l-допа назначается вместе с лекарственными средствами, которые блокируют периферический метаболизм, включая ингибитор AADC карбидопу.
  • Даже с этими препаратами до 56% леводопы не попадает в мозг. Кроме того, эффективность и побочные эффекты лечения l-dopa крайне неоднородны у пациентов с паркинсонизмом, и эта изменчивость не может быть полностью объяснена различиями в метаболизме хозяина.


Кишечные микробы метаболизируют лекарственное средство Паркинсона l-допа

Декарбоксилирование l-допы E. faecalis TyrDC и AADC человека, вероятно, ограничивает доступность лекарств и способствует побочным эффектам. E. lenta дегидроксилирует дофамин, полученный из l-допы с использованием молибден-зависимого фермента. Хотя целевое лекарственное средство карбидопа не влияло на декарбоксилирование кишечных бактерий l-допа, AFMT ингибировал эту активность в кишечной микрофлоре.


  • Известно, что микробы, населяющие кишечник человека перерабатывают лекарственное средство от болезни Паркинсона леводопа (l-допа), потенциально снижая доступность лекарств и вызывая побочные эффекты. Однако организмы, гены и ферменты, ответственные за эту активность у пациентов и их подверженность ингибированию принимающими лекарства, неизвестны.
  • Превращение l-допы в дофамин пиридоксальфосфат - зависимой тирозиндекарбоксилазой из Enterococcus faecalis сопровождается превращением дофамина в м - тирамин молибден-зависимой дегидроксилазой из Eggerthella lenta; эти ферменты предсказывают метаболизм лекарств в сложных микробиотах кишечника человека.
  • Растущее количество фактических данных связывает триллионы микробов, населяющих желудочно-кишечный тракт человека (кишечную микробиоту человека), с неврологическими состояниями, включая изнурительное нейродегенеративное расстройство, - болезнь Паркинсона.


Основным методом лечения синдрома Паркинсона является Леводопа (l-dopa), которая назначается для лечения двигательных симптомов, возникающих в результате потери дофаминергических нейронов в черной субстанции. Этот эффект отменяется при лечении антибиотиками, что указывает на причинную роль микробов кишечника в нейродегенерации.

Многочисленные исследования выявили различия в составе микробиоты кишечника у пациентов с болезнью Паркинсона по сравнению со здоровыми образцами, которые могут коррелировать с тяжестью заболевания. Тем не менее, влияние микробиоты кишечника человека на лечение болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний остается недостаточно изученным.

  • Показав, что ферменты E. faecalis и E. lenta предсказывают метаболизм l-допы сложной микрофлорой кишечника пациента, ученые исследовали, был ли этот межвидовой путь чувствителен к ингибированию препаратами, которые нацелены на периферическое декарбоксилирование l-допы.

В Соединенных Штатах у пациентов с болезнью Паркинсона прописана карбидопа, имитирующая l - допу, которая ингибирует AADC путем образования стабильной ковалентной гидразонной связи с ее кофактором PLP.

  • В результате исследования также обнаружили, что карбидопа была в 200 раз менее активна по отношению к очищенному Tyr DС из E. faecalis.
  • Кроме того, карбидопа не влияла на рост E. faecalis или метаболизм или рост E. lenta. Учитывая максимальную прогнозируемую концентрацию карбидопы в желудочно-кишечном тракте (от 0,4 до 9 мМ), эти данные свидетельствуют о том, что этот препарат не полностью ингибирует декарбоксилирование кишечной бактерии l-dopa у пациентов с паркинсонизмом.

Эти наблюдения подтверждают предыдущие выводы о том, что введение карбидопы не влияет на выработку м-тирамина у пациентов.

Выводы

  • Декарбоксилирование l-допы E. faecalis отражает метаболизм препаратов - хозяев и вместе с AADC человека, вероятно, ограничивает доступность лекарств и вносит вклад в индивидуальные изменения эффективности.
  • Вместе с недавними работами, показывающими вклад микробов хозяина и кишечника в противовирусный препарат бривудин, результаты показывают, что кишечный бактериальный метаболизм не должен быть химически отличным от активности хозяина, чтобы изменить эффективность лекарственного средства, и предполагают, что такие взаимодействия могут быть недооценены.
  • Кроме того, неспособность карбидопы предотвратить декарбоксилирование l-допы Enterococcus faecalis означает, что дополнительные целевые препараты, могут не обладать эффективностью в отношении активности, также присутствующей в микрофлоре кишечника.


Также показано, что E. lenta далее метаболизирует дофамин, продуцируемый декарбоксилированием l-допы, с использованием четко выраженной микробной реакции дегидроксилирования (отщепление OH - группы) катехина.

  • Возможно, что эта трансформация влияет на многочисленные побочные эффекты от введения l-допы, связанные с продукцией дофамина.
  • Это открытие также поднимает вопросы о биологических последствиях кишечного микробного метаболизма эндогенного дофамина, который присутствует в желудочно-кишечном тракте и связан с фенотипами, начиная от моторики кишечника и заканчивая колонизацией патогенов.

Раскрытие неожиданного влияния SNP на метаболизм дофамина в кишечнике позволяет предположить, что простое обнаружение функциональных генов может не точно предсказать активность, кодируемую кишечной микрофлорой человека, и подчеркивает важность изучения ферментов в этом сообществе.



Станьте первым!



pangenes.ru © 2019
Яндекс.Метрика