Клетки кожи могут трансформироваться, чтобы помочь в борьбе с акне

Микробиология 6 марта 2022 г., 8:21
Клетки кожи могут трансформироваться, чтобы помочь в борьбе с акне

Когда бактерии, вызывающие акне, поражают кожу, иммунная система может дать им отпор, превращая некоторые из окружающих клеток в жировые клетки, выделяющие антимикробные вещества, говорится в исследовании, опубликованном 16 февраля в журнале Science Translational Medicine. Ученые, стоящие за проектом, говорят, что это открытие может привести к новым, целенаправленным методам лечения.

Cutibacterium acnes обычно вызывает прыщи после того, как заражает волосяной фолликул, питается попавшими в него остатками и провоцирует воспаление, выделяя пищеварительные ферменты, которые повреждают близлежащие клетки. Однако исследователи обнаружили, что инфекция C. acnes может запускать адипогенез - превращение клеток в жировые клетки, или адипоциты - в клетках кожи, называемых фибробластами, окружающих инфицированный волосяной фолликул.

Фибробласты - это тип биологических клеток, которые синтезируют внеклеточный матрикс и коллаген, создают структурный каркас(строму) для животных тканей и играют важную роль в заживлении ран. Фибробласты являются наиболее распространенными клетками соединительной ткани у животных.
Фибробласты имеют разветвленную цитоплазму, окружающую эллиптическое, пятнистое ядро с двумя или более нуклеолами.
- Активные фибробласты можно узнать по обильному шероховатому эндоплазматическому ретикулуму.
- Неактивные фибробласты(фиброциты) меньше, имеют веретенообразную форму и меньшее количество шероховатой ЭПС. Хотя фибробласты разобщены и рассеяны, когда им приходится покрывать большое пространство, при скоплении они часто локально выстраиваются в параллельные скопления.
Фибробласты могут медленно мигрировать по субстрату в виде отдельных клеток, опять же в отличие от эпителиальных клеток. В то время как эпителиальные клетки формируют выстилку структур организма, именно фибробласты и связанные с ними соединительные ткани формируют "основную массу" организма. Продолжительность жизни фибробласта, измеренная на эмбрионах цыплят, составляет 57 ± 3 дня.

В то время как липиды, которые начинают накапливать эти клетки, могут способствовать развитию повреждений - проще говоря, прыщей - данные также свидетельствуют о том, что адипогенез вызывает повышенную экспрессию гена CAMP, который кодирует антимикробный пептид кателицидин, помогающий сдерживать бактериальную инфекцию.

Антимикробный пептид кателицидин(CAMP) - это полипептид, который в основном хранится в лизосомах макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов; у человека ген CAMP кодирует предшественник пептида CAP-18, который в результате внеклеточного расщепления, опосредованного протеиназой 3, превращается в активную форму LL-37(единственный пептид из семейства кателицидинов, обнаруженный у человека)

Пептиды кателицидина - это молекулы двойной природы, называемые амфифилами: один конец молекулы притягивается к воде и отталкивается от жиров и белков, а другой конец притягивается к жирам и белкам и отталкивается от воды. Представители этого семейства реагируют на патогены, расщепляя, повреждая или пробивая клеточные мембраны. Таким образом, кателицидины играют важную роль во врожденной иммунной защите млекопитающих против инвазивной бактериальной инфекции. Пептиды семейства кателицидинов классифицируются как антимикробные пептиды (AMP).
Кателицидины в основном обнаруживаются в нейтрофилах, моноцитах, тучных клетках, дендритных клетках и макрофагах после активации бактериями, вирусами, грибами, паразитами или гормоном.

Вывод о том, что фибробласты трансформируются и играют активную роль в иммунном ответе, стал неожиданностью для Саломеи Мураввей, дерматолога из Момбасы(Кения), которая не работала над исследованием. Она рассказала The Scientist по электронной почте, что "фибробласты в основном рассматриваются как клетки, обеспечивающие структурную поддержку, особенно для более глубоких слоев кожи, поэтому это не первый тип клеток, который приходит на ум при мысли о непосредственной борьбе с кожными инфекциями".

Исследовательская группа под руководством дерматолога Ричарда Галло из Калифорнийского университета(Сан-Диего) также узнала, что ретиноиды, которые уже используются в качестве лечения тяжелых форм акне благодаря их известной способности предотвращать накопление липидов и вычищать отложения из инфицированных пор, также способствуют выработке кателицидина фибробластами, что намекает на перспективу разработки новых методов лечения, направленных на иммунный ответ на акне.

"Преобладающая теория о действии системных ретиноидов, таких как изотретиноин(Accutane), заключалась в том, что они работают за счет снижения синтеза липидов в сальных железах и изменения роста эпидермальных клеток", - сказал Галло в письме The Scientist. "Наши данные показывают, что это не вся история".

Образование прыщей

Соавтор исследования Алан О'Нил, микробиолог из лаборатории Галло, рассказал, что в работе "представлен новый механизм действия очень важного препарата для лечения акне.
Этот препарат действует дополнительным, ранее неизвестным способом, нацеливаясь на эти фибробласты и специфически воздействуя на их патогенную антимикробную экспрессию".

"Это было очень интересное и удивительное открытие", - говорит Мураввей. Она добавляет, что это "также разумный вывод, потому что реактивный адипогенез, как показали предыдущие исследования, происходит в ответ на вторжение золотистого стафилококка в кожу, а также в кишечнике в ответ на травму(для подавления проникновения микробных продуктов в кровоток)".

Зонды от прыщей
Чтобы определить, как фибробласты реагируют на инфекции C. acnes, исследователи взяли биопсию образцов кожи у шести пациентов с акне и исследовали транскриптомы фибробластов с помощью секвенирования одноклеточной РНК. Они обнаружили, что два подмножества фибробластов имели сигнатуры экспрессии генов, указывающие на то, что они готовы к дифференцировке жировых клеток - как сказал Галло, они стали "преадипоцитами". Исследователи также окрасили образцы кожи для поиска маркера под названием PREF1, который экспрессируется в фибробластах, проходящих адипогенез, в дополнение к кателицидину. Они обнаружили высокий уровень обоих маркеров в тканях, окружающих инфицированные волосяные фолликулы, что указывает на локализованный иммунный ответ.

Затем группа воссоздала эксперимент на мышиной модели, введя мышам C. acnes и проведя почти идентичный эксперимент по секвенированию РНК в биопсированной ткани поражения кожи. Исследователи обнаружили повышенное окрашивание PREF1 и антимикробного пептида, кодируемого CRAMP, мышиной версией CAMP, в клетках, расположенных ближе всего к очагу поражения.
Когда они подавили реактивный адипогенез, обработав мышей диглицидилом бисфенола А, исследователи обнаружили значительно меньшее накопление липидов и значительно меньшие поражения, чем в контрольной группе, предполагая, что накопление липидов, которое происходит при адипогенезе, благоприятствует бактериям, даже в присутствии повышенной антимикробной активности.

"Модель на животных была действительно мощной, потому что по сути она подтвердила многое из того, что мы делали на человеческих прыщах", - говорит О'Нил в интервью The Scientist, приводя очень похожие результаты.
Галло говорит, что животная модель была "критически важна". "Человеческое акне очень сложное", - говорит он. "Это многофакторное заболевание. Но тот факт, что мы увидели аналогичные транскрипционные программы у мышей, которым вводили всего один вид бактерий, был очень сильным и сказал нам, что бактерия C. acnes, вероятно, является движущей силой многих реакций в фибробластах при акне у человека".

Затем команда исследовала, как клетки мыши общаются друг с другом во время инфекции C. acnes, анализируя взаимодействие клеток и поверхностных белков, чтобы определить активные сигнальные пути. Они обнаружили, что фибробласты служат коммуникационными центрами, говорится в статье, и О'Нил предполагает, что эти клетки играют важную роль в координации иммунного ответа на инфекцию C. acnes и развитие акне.

"Мы хотели бы знать, как макрофаги, миелоидные клетки и другие иммунные клетки реагируют на эти фибробласты, которые подвергаются реактивному адипогенезу, и что это означает для общей воспалительной среды акне", - сказал О'Нил, добавив, что он надеется провести эксперименты, направленные на выявление этих связей в ближайшем будущем.

Тестирование методов лечения
Галло, О'Нил и остальные члены команды также хотели узнать, как ретиноиды, класс соединений, которые уже более 50 лет используются для профилактики и лечения тяжелых форм акне, влияют на реактивный адипогенез. Вначале они лечили мышей ретиноевой кислотой на третий день после первоначального заражения C. acnes. Через три дня после этого исследователи наблюдали уменьшение размера и тяжести поражения, что совпало с увеличением экспрессии мРНК CAMP и уменьшением окрашивания липидов, говорится в статье.

Однако, когда они воссоздали эксперимент на мышах, в генах которых были отключены гены CRAMP, исследователи обнаружили, что ретиноиды не оказывают никакого эффекта. У этих мышей поражения были больше, чем у мышей дикого типа, несмотря на то, что образование липидов в адипоцитах было подавлено. Галло объясняет, что команда заметила изменения в реакции мышиной модели на бактерии после целенаправленного удаления пептида - свидетельство связи между пептидом и иммунным ответом на инфекцию C. acnes.

Это последнее открытие позволяет собрать воедино части, на которые впервые намекнули в исследовании, опубликованном Галло и его коллегами в журнале Journal of Immunology в 2019 году, которое продемонстрировало увеличение экспрессии кателицидина после лечения ретиноидами, и теперь показать, что ретиноиды лечат и предотвращают акне, частично влияя на поведение и функции фибробластов. В частности, они подавляли образование липидов в фибробластах, подвергающихся адипогенезу, не препятствуя при этом повышенной экспрессии связанных с адипогенезом антимикробных пептидов - ранее не обнаруженный терапевтический механизм.
Исследование позволяет предположить, что мы упустили из виду важную мишень для лечения акне" - говорит Галло в интервью The Scientist,.

Эти новые результаты представляют интерес с клинической точки зрения, говорит Мураввей, поскольку они расширяют анатомическую область, которая может иметь значение для лечения акне. Обычно, объясняет она, врачи и исследователи сосредотачивают свое внимание именно на инфицированном волосяном фолликуле, который она называет "основным анатомическим местом для акне", и не изучают окружающие ткани, о которых идет речь в новом исследовании.

Марк Бласкович, исследователь инфекционных заболеваний из Университета Квинсленда, который не работал над исследованием, считает, что "нет никаких прямых потенциальных терапевтических результатов" этой работы, "просто больше понимания того, почему существующая терапия ретиноидами может работать". Однако он добавляет, что ретиноиды могут вызывать серьезные побочные эффекты, включая нарушение развития плода, поэтому "улучшение нашего фундаментального понимания может привести к идеям о том, как воздействовать на эти пути, чтобы придумать альтернативные методы лечения".



Станьте первым!



pangenes.ru © 2024
Яндекс.Метрика