Рак может быть вызван внехромосомной ДНК

Генетика 17 мая 2021 г., 6:55
Рак может быть вызван внехромосомной ДНК

Весной 2012 года ученые Калифорнийского университета под руководством Пола Мишеля начали проводить исследования по изучению глиобластомы, агрессивной формы рака мозга, и заметили нечто странное. Геномное секвенирование опухолей продемонстрировало амплификацию специфического онкогена, способствующего росту.
Несмотря на лечение препаратами, предназначенными для нацеливания на этот ген, пациенты не поправлялись, и изучение геномов после удаления опухолей показало, что они изменились.

"Опухоли резко сократили количество копий гена целевого рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), что, по-видимому, дало им преимущество избежать приема лекарств, и они развили эти генетические различия со скоростью, которая казалась бессмысленной - в пределах всего лишь от одной до двух недель" - говорит Пол Мишель, профессор и заместитель председателя по исследованиям отделения патологии Медицинской школы Стэнфордского университета.

"Обычно мы думаем, что рак развивается в результате множества делений клеток, поскольку клетки, несущие генетические изменения, обеспечивающие преимущество в приспособленности, например, способность противостоять определенному лечению, с большей вероятностью выживут и разделятся. Здесь мы заметили изменение числа копий гена всего за несколько поколений. Невозможно было объяснить, как опухоли так быстро меняют свою ДНК. Мы хотели посмотреть, где находятся копии EGFR. Обычно, когда мы секвенируем раковые образования, мы измельчаем опухоль и «считываем» все присутствующие гены, ищем мутации и вариации числа копий, а затем мы назначаем местоположение этих генетических изменений хромосомам, где эти гены находятся в образце генома человека".

"Но когда мы посмотрели на клетку, готовящуюся к делению - единственный раз, когда можно определить, где находится конкретный фрагмент ДНК, - мы были удивлены, обнаружив, что EGFR оказался не там, где мы предсказывали. Фактически, он вообще не сидел на хромосоме. Скорее все амплифицированные онкогены были обнаружены на кругах внехромосомной ДНК (вДНК). Мы могли видеть эти дополнительные фрагменты ДНК рядом с хромосомами внутри ядра раковых клеток" - дополняет Мишель.

Когда исследователи отменили лечение ингибитором EGFR из культивируемых опухолевых клеток, количество копий EGFR быстро увеличилось, но опять же, не на хромосомах. В итоге стало ясно, что вДНК может объяснить, почему некоторые виды рака могут так быстро стать устойчивыми к лечению, что позволяет опухолям развиваться со скоростью, намного превышающей все, что можно объяснить классической генетикой.

В отличие от хромосомной ДНК, которая реплицируется и делится поровну между дочерними клетками во время клеточного деления, внехромосомная ДНК (вДНК), обнаруженная в некоторых раковых клетках, не всегда делится равномерно. Не имея центромер, эти кольцевые фрагменты ДНК часто неравномерно передаются дочерним клеткам. Некоторые дочерние клетки получают больше вДНК, которую затем дублируют, поэтому количество копий онкогенов в этих клетках быстро увеличивается. Более того, поскольку каждое клеточное деление по существу представляет собой «перевернутую монету» в отношении наследования вДНК, различия среди популяции раковых клеток сохраняются, обеспечивая достаточный запас топлива, необходимого для естественного отбора.
Комбинация этих двух функций может позволить раковым клеткам, содержащим вДНК, развиваться намного быстрее, чем аналогичным клеткам, не имеющим вДНК.

Быстрое развитие внехромосомной ДНК

Результаты этого исследования спустя много лет привели к ряду открытий, которые изменили взгляд исследователей на рак в целом, открыв пугающие пути развития опухолей, в частности, что внехромосомная ДНК играет центральную роль в поведении некоторых из наиболее агрессивных форм рака, обеспечивая заметно повышенные уровни транскрипции онкогенов, создавая новые регуляторные взаимодействия генов и обеспечивая мощный механизм для быстрых изменений, которые могут приводить к очень большому количеству копий онкогенов или позволить раковым клеткам сопротивляться лечению.


Как внеклеточные ДНК могут поддерживать рост раковых образований

Круговая структура вДНК способна обеспечивать взаимодействие генов, которое может поддерживать повышенную транскрипцию онкогенов, поскольку генетические элементы, обычно находящиеся в отдаленных частях генома, могут объединяться для взаимодействия.
В то время как инсуляторы в хромосомной ДНК находятся в основе петлевой структуры и гарантируют, что регуляторные последовательности, такие как энхансеры, работают только с ближайшими к ним генами-мишенями, круглая форма вДНК порождает новые взаимодействия с дополнительными регуляторными последовательностями, которые обычно не встречаются в хромосомной ДНК.

 Дополнительные регуляторные элементы могут поддерживать более высокую экспрессию онкогенов.

Дополнительные регуляторные элементы могут поддерживать более высокую экспрессию онкогенов.

Кроме того, вДНК, как правило, имеют более открытую структуру хроматина, чем хромосомы, что способствует повышенной экспрессии генов. ДНК намотана вокруг гистоновых ядер в единицы организации, называемые нуклеосомами. На хромосомах некоторые области могут становится сильно уплотненными, что делает ДНК недоступной для транскрипционного аппарата, но вДНК имеют измененную структуру хроматина, в которой нуклеосомы не уплотняются, что приводит к высоко доступной ДНК, которая предназначена для транскрипции.

Более того, вДНК загружены активными гистоновыми метками, но имеют мало репрессивных гистоновых меток, способствуя высоким уровням транскрипции.

Отличие гистонов хромосомной и внехромосомной ДНК

Джошуа Ледерберг написал в своей знаменательной статье 1952 года в Physiological Reviews: «Я предлагаю плазмиду в качестве общего термина для любой внехромосомной наследственной детерминанты». У бактерий кольцевые плазмиды являются мощным механизмом получения селективного преимущества, поскольку они обеспечивают быструю эволюцию, включая устойчивость к лекарствам. Точно так же дрожжи, сорняки и даже паразиты могут уклоняться от лекарств и токсинов окружающей среды, кодируя гены устойчивости на кольцевой внехромосомной ДНК. Внехромосомные ДНК могут делать то же самое при раке, обеспечивая мощный проводник для быстрой эволюции опухоли, который максимизирует критические варианты онкогенных генов или снижает их, чтобы развить лекарственную устойчивость.



Станьте первым!



pangenes.ru © 2021
Яндекс.Метрика