Загадочные иммунные клетки приспосабливают кишечник к различным диетам

Поскольку только один слой эпителиальных клеток находится между тем, что мы едим, и нашими внутренними тканями, слизистая оболочка кишечника постоянно сталкивается с уникальной головоломкой: как она усваивает питательные вещества из пищи, сохраняя барьер против потенциально инфекционных патогенов? Более того, как она поддерживает этот баланс перед лицом постоянно меняющихся экологических обстоятельств? Исследование с использованием мышей, опубликованное в журнале Science в прошлом месяце (19 марта), возможно, дало ключ к разгадке.

Исследователи показывают, что мало изученные иммунные клетки, называемые гамма-дельта-Т-клетками, ответственны за изменение относительной численности различных типов эпителиальных клеток, эффективно специализируя кишечник на максимальное усвоение питательных веществ в условиях изменяющейся диеты. Для автора исследования Зури Салливан это открытие было действительно удивительным, "потому что это не только первое описание иммунной клетки, непосредственно участвующей в питании, но это совершенно новая функция для этих гамма-дельта Т-клеток, которая не была описана ранее".

Зури Салливан, постдок Гарвардского Университета, ранее была аспирантом в лаборатории Руслана Меджитова(Йельская Медицинская школа), с которым они изучали адаптацию кишечника к разным продуктам питания. По словам Салливан, животные с узкоспециализированной диетой, такие как коалы, панды и некоторые плотоядные животные, генетически и морфологически настроили свой кишечник, чтобы эффективно переваривать питательные вещества, которые они едят. "Но для таких животных, как мы, которые едят много разных продуктов, которые меняются от сезона к сезону и на протяжении всей нашей жизни, мы думали, что кишечник должен иметь возможность адаптироваться к этому, чтобы быть более эффективным".

В новом исследовании Салливан перевела мышей с их обычного рациона на одну из двух новых диет. Каждый из них содержал одинаковое общее количество калорий, но один был с высоким содержанием белка, а другой - с высоким содержанием углеводов. Затем она проанализировала экспрессию генов в тонком кишечнике после пяти дней соблюдения каждой специальной диеты. В итоге, у мышей потребляющих много углеводов, была более высокая экспрессия генов, участвующих в переработке и усвоении углеводов, по сравнению с мышами, которые употребляли больше белка.
Но изменения вышли за рамки регуляции генов. Когда Салливан и ее коллеги использовали секвенирование РНК одной клетки для углубленного изучения популяций эпителиальных клеток в кишечнике, они наблюдали различные группы клеток в зависимости от того, ели ли мыши углеводы или белок. "Кишечник фактически реконструируется диетой", - говорит Меджитов. По его словам, кишечник может избирательно расширять популяции специализированных типов клеток в ответ на различные кишечные патогены, но исследователи до сих пор не знали, что он также может делать это с питательными веществами. Хотя состав и здоровье кишечного микробиома тесно связаны с питанием и метаболизмом хозяина, Салливан зафиксировала те же адаптации кишечника, когда она повторила эксперименты на стерильных мышах, что указывает на то, что они происходили независимо от резидентной микробиоты.

Чтобы определить, реагируют ли эпителиальные клетки напрямую на различные диеты, Салливан культивировала органоиды тонкого кишечника in vitro. Эти мини-кишечники выращиваются из стволовых клеток кишечника, которые дифференцируются в большинство основных популяций эпителиальных клеток кишечника, и позволяют исследователям изучать эпителиальные клетки без вмешательства других клеток кишечника, таких как нейроны, иммунные клетки или микробы.
Салливан вырастила органоиды в повышенных концентрациях глюкозы(для имитации диеты с высоким содержанием углеводов) и измерила экспрессию генов. Хотя органоиды могут экспрессировать гены, которые обрабатывают углеводы, уровни активности этих генов не увеличивались с увеличением глюкозы, что позволяет предположить, что другой, не эпителиальный тип клеток управлял ремоделированием.

Поскольку лимфоциты кишечника важны для ремоделирования кишечника, которое происходит во время инфекций, исследователи попытались выяснить, влияют ли они на диету. Когда мыши без лимфоцитов ели пищу с высоким содержанием углеводов, их кишечный эпителий больше не изменялся, чтобы приспособиться к изменению режима питания. Повторяя эксперимент на мышах, лишенных определенных типов лимфоцитов, Салливан определила класс лимфоцитов, называемых гамма-дельта-Т-клетками(γδ-Т-клетки), которые в изобилии встречаются в кишечнике, но плохо изучены как ответственные за процесс клетки.

Нетрадиционные иммунные клетки

Гамма-дельта Т-клетки известны способностью увеличивать количество слизи в дыхательных путях во время гриппа. Они также контролируют тревожное поведение у мышей и помогают регулировать температуру тела. Меджитов говорит, что открытие того, что гамма-дельта Т-клетки необходимы для адаптации кишечника к различным питательным веществам, поддерживает идею о том, что вместо того, чтобы нести основную ответственность за защиту хозяина, они могут быть более важными для регулирования гомеостаза тканей.
"Это очень интересно", - говорит он, и результат согласуется с обнаруженными доказательствами того, что гамма-дельта Т-клетки могут играть нетрадиционную роль для иммунных клеток.

"Большая часть энергии иммунной системы тратится на то, чтобы позволить хозяину адаптироваться к различным вызовам, помимо инфекций, включая повреждение тканей, воспаление и даже недоедание", - говорит Ясмин Белкайд, иммунолог Национального института аллергии и инфекционных заболеваний, которая не участвовала в исследовании.
Группа Меджитова заинтересована в изучении того, как кишечник справляется с более сложной пищевой адаптацией, такой как регулирование транспорта незаменимых аминокислот по сравнению с заменимыми, а также в изучении того, существует ли компромисс, когда кишечник должен адаптироваться к новым питательным веществам в то же время, когда он сталкивается с инфекцией.

"Способ работы слизистой кишечника заключается в использовании одного и того же механизма для выполнения двух основных функций, которые необходимы для выживания", - говорит Салливан. "Если вы не получите питательные вещества, вы умрете. Если вы не защитите себя от патогенов, вы тоже умрете. Но вам нужно делать эти две вещи в нужное время, в зависимости от того, что происходит снаружи".