Дефицит витамина D вызывает опиоидную зависимость у мышей

Согласно исследованию, опубликованному 11 июня в Science Advances, недостаток витамина D у мышей способствует привыканию как к опиоидам, так и к УФ-излучению, у которых схожие молекулярные пути. Результаты не противоречат доказательствам связи между витамином D и злоупотреблением опиоидами, полученные авторами из медицинских карт пациентов и предыдущей работы, показывающей, что люди могут стать зависимыми от УФ-излучения, что указывает на возможность того, что витамин D может помочь в лечении обоих расстройств.

Дэвид Фишер, дерматолог из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) и соавтор исследования, ранее изучал молекулярные пути загара. Под воздействием УФ-излучения клетки кератиноцитов и меланоцитов во внешнем слое кожи активируют ген, называемый POMC, который производит белок, который затем расщепляется на ряд пептидов, включая гормоны, участвующие в производстве пигмента меланина. Затем Фишер и его коллеги обнаружили, что POMC также способствует выработке эндорфинов, гормонов хорошего самочувствия, которые химически связаны с опиоидами, такими как морфин и героин, активируя те же рецепторы в головном мозге. Последующая работа исследователей из MGH, в том числе Фишера и Гарвардской медицинской школы, показала, что хроническое воздействие ультрафиолета заставляет мышей проявлять поведение, соответствующее опиоидной зависимости.

УФ-излучение запускает синтез витамина D.

Фишер и его коллеги, в том числе врач-ученый MGH Лайош Кемени, предположили, что УФ-излучение, витамин D и опиоиды на самом деле могут быть связаны через общий путь вознаграждения в мозге. По словам Кемени, это объясняет, почему исследования показали, что люди могут проявлять привыкание к загару.

Чтобы увидеть, сохраняется ли связь между витамином D и опиоидной зависимостью у людей, исследователи сначала изучили два набора ретроспективных данных - первый включал примерно 20 000 участников Национального исследования здоровья и питания, а второй включал почти 3000 пациентов, госпитализированных в MGH в период с 2014 по 2016 год с расстройством, связанным с употреблением опиоидов, и более 8000 подобранных контрольных групп.

В первом наборе данных, пациенты с недостаточным содержанием витамина D(то есть им было бы рекомендовано принимать добавку), на 50 процентов чаще использовали опиоидные обезболивающие по сравнению с пациентами с нормальным уровнем витамина D, а те, у кого был дефицит или серьезно не хватало витамина D, имели на 90 процентов больше шансов принимать опиоиды.
Эти результаты подтвердились, даже тогда, когда исследователи учли такие факторы, как возраст, пол, переломы костей в анамнезе и хроническую боль. Аналогичным образом, согласно данным MGH, пациенты, у которых было диагностировано расстройство, связанное с употреблением опиоидов, сигнализирующее о длительном употреблении, с большей вероятностью были классифицированы с дефицитом или недостатком витамина D.

Связь между зависимостью и витамином D у мышей.

Затем исследователи обратились к моделям мышей, чтобы лучше понять закономерности, которые они видели в клинических данных. Они спровоцировали дефицит витамина D либо путем кормления мышей витаминно-дефицитной диетой в течение восьми недель, либо путем создания трансгенных мышей, у которых отсутствовал рецептор витамина D. Половина мышей с дефицитом, возобновили нормальную диету еще на восемь недель, прежде чем исследовать, как они реагируют на морфин.

Все они прошли через классический тест, называемый тестом предпочтения условного места (condited place preference,CPP), в котором мышей помещают в камеру с несколькими отделениями и обучают определять морфин в одном из них. Во время тестовой сессии исследователи измеряют, сколько времени они проводят внутри морфиновой камеры.

Только самая высокая доза морфина побудила контрольных мышей с нормальным уровнем витамина D предпочесть этот отсек, но дефицитные мыши были в четыре раза более чувствительны к препарату при усреднении по всем тестируемым дозам, независимо от того, как был вызван дефицит витамина D. Когда команда восстановила витамин D с помощью добавок, они обнаружили, что эффект был обратимым: мыши, у которых было пополнено количество витамина D, вели себя больше как контрольные мыши. И когда исследователи упростили тест - добавили больше сенсорных сигналов, чтобы сигнализировать, в каком месте они получат морфин - и снова провели его с новыми мышами, результаты подтвердились.
"Действительно сильный результат здесь заключается в том, что, когда мы используем два совершенно разных протокола с совершенно разными моделями - с тактильными сигналами, без тактильных сигналов, с разным количеством сеансов кондиционирования, - мы видим один и тот же эффект", - говорит Кемени.

Затем исследователи хотели узнать, влияет ли дефицит витамина D на реакцию мышей на опиоиды. Для этого теста они сначала поместили контрольных и дефицитных мышей на горячую пластину и измерили их реакцию на физическую боль, называемую ноцицепцией. Затем они дали мышам морфин и снова провели тест. Мыши с дефицитом витамина D могли дольше оставаться на пластине, а это означало, что морфин действовал более эффективно как болеутоляющее, и, эффект был обратным, когда витамин D был восстановлен. У мышей, у которых отсутствовали опиоидные рецепторы, повышенный болевой порог из-за недостатка витамина D исчез, демонстрируя, что этот эффект опосредован опиодами.

Связь с солнечным светом и заботой о пациентах.

Чтобы связать свою работу с УФ-излучением, команда подвергла трансгенных мышей, не имеющих рецепторов витамина D, УФ-излучению. Подобно результатам исследования опиоидов, ежедневное воздействие низких доз УФ-излучения усиливало обезболивание у мышей с дефицитом витамина D по сравнению с контрольными мышами. Ультрафиолетовое облучение также дало аналогичные результаты во время теста CPP - мыши проводили больше времени в отсеках, которые они ассоциировали с ультрафиолетовым облучением, и ученые предположили, что недостаток витамина D повышает чувствительность мышей к положительным эффектам ультрафиолета.

Кемени предполагает, что такое поведение может иметь эволюционную основу. Чтобы найти правильный баланс между пользой УФ - а именно, производством витамина D для прочности костей - и его недостатком, в частности, риском рака, - мыши и люди могут развивать молекулярные пути, которые вызывают те же чувства, которые могут возникнуть при приеме опиоидов, но затем снижать тягу, как только уровень витамина D будет на достаточном уровне. Проще говоря: люди с дефицитом витамина D будут вынуждены искать солнце, получая при этом выброс эндорфина. Но как только их организм вырабатывает достаточно витамина D, обратная связь должна прекратиться. В случае опиоидов, которые не синтезируют витамин D, не существует молекулярного переключателя, который бы подавлял тягу. "Когда мы принимаем опиоиды, мы получаем вознаграждение без пользы от добавок витамина D", - говорит Кемени.

"Связь между витамином D и опиоидной реакцией имеет «прямое клиническое значение в настоящее время для ухода за пациентами", - говорит Майкл Хутен, исследователь медицины боли клиники Мэйо(Mayo), даже без «жестких, рандомизированных, контролируемых исследований» на людях. "Витамин D легко измерить с помощью анализа крови, и риски его введения низкие. Например, проверка уровня витамина D перед операцией пациента может определить, есть ли у него повышенная толерантность к морфину или у него с большей вероятностью разовьется зависимость".