Генетический риск болезни Альцгеймера связан с высокой активностью мозга

Все больше доказательств подтверждают теорию, что нейронная гиперактивность и гиперконнективность предшествуют патологическим изменениям, которые приводят к нейродегенерации.

В Соединенных Штатах приблизительно 5,6 миллиона человек старше 65 лет живут с болезнью Альцгеймера. По прогнозам, по мере старения населения это число вырастет до 7,1 миллиона к 2025 году.

Исследователи знают, что возраст, семейная история болезни и наличие генетического варианта, известного как APOE4, связаны с более высокой вероятностью развития этого заболевания. Но биологические механизмы, ведущие к синдрому Альцгеймера, до сих пор остаются загадкой.

За последнее десятилетие ученые накопили доказательства гипотезы о том, что до развития полноценной болезни Альцгеймера пациенты испытывают период гиперактивности и гиперконнективности в головном мозге. В нескольких исследованиях функциональной магнитно-резонансной томографии сообщалось, что люди с легкими когнитивными нарушениями (MCI), - состоянием, которое часто предшествует болезни Альцгеймера, по-видимому, имеют более высокие уровни активности мозга, чем их сверстники.

• Исследователи также обнаружили признаки таких изменений у здоровых людей, несущих аллель APOE4, а также на предсимптомных стадиях болезни Альцгеймера в моделях этого заболевания у грызунов.

Кришна Сингх (Krishna Singh), физик и нейробиолог, работающий в области визуализации в Центре исследования мозга Университета Кардиффа (CUBRIC) в Великобритании, и его коллеги хотели продолжить изучение этой теории. По словам Сингха, предыдущие исследования мозговой активности у молодых носителей APOE4 проводились в основном с использованием небольших размеров выборки.

• Но к середине 2010-х его команда получила доступ к данным нейровизуализации почти 200 участников, изученных в CUBRIC, в рамках усилий по созданию массивного набора данных здорового мозга. Поэтому исследователи решили использовать эти данные для поиска признаков необычной мозговой активности у людей с аллелем APOE4.

Используя магнитоэнцефалографию (MEG), метод, который регистрирует магнитные поля, создаваемые электрической активностью в мозге, Сингх и его коллеги измерили активность мозга в состоянии покоя в группе из 183 здоровых взрослых, в которую входил 51 человек, у которого была хотя бы один копия APOE4.

• Средний возраст участников был 24 года, хотя возраст варьировался от 18 до 65 лет.

Молодые носители аллеля APOE4 имеют мозг, который более активен (слева, красные линии показывают связи между областями мозга) и активен (справа, желтый указывает на активность), чем мозг тех, у кого нет данного аллеля.

Анализ данных визуализации показал, что по сравнению с контролем, молодые носители APOE4 проявляли большую активность в нескольких областях в правой части мозга, включая части так называемой сети режима по умолчанию, которая активна, когда человек не сфокусирован на конкретной задаче. Аналогичный набор областей мозга также показал общее увеличение коннективности.

Затем исследователи сравнили результаты с данными об активности мозга и связности из предыдущего исследования нейровизуализации, которое они провели, и обнаружили, что у пожилых людей с ранней стадией болезни Альцгеймера была снижена активность нейронов и связность по сравнению с контрольной группой того же возраста.

Ученые обнаружили, что сеть областей мозга, в которых обнаружена повышенная связь у молодых носителей APOE4, частично перекрывается с областями мозга, которые демонстрируют снижение степени соединения у людей с ранней стадией болезни Альцгеймера.

• "Эти результаты являются интригующими, - говорит Сингх, потому что они предполагают, что области мозга, которые в конечном итоге становятся поврежденными при болезни Альцгеймера, могут быть очень активными и связаны в раннем возрасте - задолго до появления симптомов заболевания".

«Эта работа добавляет еще одно доказательство того, что гиперактивность и гиперконнективность могут играть важную роль в болезни Альцгеймера», - говорит Таль Нуриэль, профессор патологии и клеточной биологии в Медицинском центре Колумбийского университета, который не принимал участия в работе.

"Поскольку это было исследование на основе наблюдений, результаты могут установить только корреляцию между активностью мозга и болезнью Альцгеймера, - добавляет Нуриэль, так что до сих пор неясно, являются ли гиперактивность и гиперконнективность, наблюдаемые на ранних стадиях заболевания, причиной или следствием патологических изменений, которые привести к нейродегенерации".

"Ученые привыкли думать, что повышение активности было просто компенсирующим эффектом - мозг пытается восполнить потерю нейронов и синапсов", - говорит Виллем де Хаан, невролог из Медицинского центра Амстердамского университета, который не участвовал в последнем исследовании. «Но я думаю, что есть неопровержимые доказательства того, что это может быть патологическая гиперактивность».

Большая часть этих доказательств поступает из экспериментов на животных, проведенных за последнее десятилетие или около того. У грызунов исследователи обнаружили, что гиперактивность может увеличивать выработку и распространение амилоида-бета - пептида, который накапливается в бляшках, обнаруживаемых в мозге людей с болезнью Альцгеймера, и что амилоид - бета может, в свою очередь, вызывать гиперактивность нейронов.

• Эти результаты привели некоторых ученых к предположению, что может существовать самоусиливающаяся петля, в которой прогрессирующая гиперактивность и накопление амилоида - β вызывают патологические изменения, связанные с нейродегенеративным заболеванием.

Исследования на людях также поддерживают идею о том, что высокая активность мозга может играть причинную роль при болезни Альцгеймера.

В 2012 году исследователи из Университета Джона Хопкинса лечили пациентов с MCI (легкое когнитивное нарушение) антиэпилептическим препаратом леветирацетамом и обнаружили, что терапия подавляет активность в гиппокампе и приводит к улучшению показателей памяти.

Команда в настоящее время тестирует леветирацетам на MCI в клинических испытаниях. «Я думаю, что это один из самых интересных результатов», - говорит де Хаан. «Кажется, это показывает, что исправляя гиперактивность, мы действительно можем найти некоторые улучшения у пациентов, которые могут указывать на совершенно новый тип терапии».

Для текущего исследования команда Сингха также обучила нейросеть, чтобы отличать носители APOE4 от не носителей на основе их данных MEG, и проверила, сможет ли он предсказать случаи болезни Альцгеймера.

• Они обнаружили, что, хотя программа была в состоянии выполнить больше данных, эффект не был значительным. «В некотором смысле, это было отчасти обнадеживающе», - говорит Сингх. «Потому что я не думаю, что кто-то предскажет, что мы сможем найти характерную подпись для болезни Альцгеймера у 20- и 30-летних».

Пока, говорит Сингх, результаты его команды просто проливают свет на то, что может происходить в мозге людей с аллелем APOE4. По-прежнему существует ряд вопросов без ответа - например, когда происходит переход от гипер - к гипоксичности и активности, какие изменения происходят в значительно недостаточно изученной когорте людей среднего возраста и существуют ли различия между носителями APOE4, у которых развивается болезнь Альцгеймера и те, кто этого не делают.

• В конечном счете, чтобы понять, как нарушения нейронной активности приводят к поведенческому и когнитивному дефициту, ученым необходимо расшифровать то, что происходит внутри здорового мозга, - говорит Сингх. "Нам нужна модель того, как работает мозг - и они все еще находятся в зачаточном состоянии".