Гены расстройства употребления алкоголя и риска болезни Альцгеймера пересекаются

Генетика 13 сентября 2021 г., 4:05
Гены расстройства употребления алкоголя и риска болезни Альцгеймера пересекаются

Некоторые генетические факторы риска развития алкоголизма совпадают с факторами риска развития нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, сообщили американские ученые 20 августа в журнале Nature Communications. Исследование, основанное на сочетании генетических, транскриптомных и эпигенетических данных, также позволяет понять молекулярную общность этих расстройств и их связь с иммунной дисфункцией.

"Соединив результаты исследований геномных ассоциаций с экспрессией генов в мозге и других тканях, новое исследование определило приоритетные гены, которые могут содержать варианты регуляции, влияющие на риск развития алкоголизма", - пишет Дэвид Голдман, исследователь нейрогенетики из Национального института по злоупотреблению алкоголем и алкоголизму(NIAAA), в электронном письме в The Scientist. "Некоторые из этих генов также связаны с нейродегенеративными заболеваниями – это интригующая связь, поскольку алкоголь способен преждевременно старить мозг".

За последние несколько лет ученые опубликовали несколько масштабных исследований геномных ассоциаций(GWAS), в которых были определены локусы - области генома, содержащие 10 и более отдельных генов, которые, вероятно, влияют на риск развития у человека расстройства употребления алкоголя(alcohol use disorder, AUD).

В исследовании, опубликованном два года назад, Манав Капур, нейробиолог и генетик из Медицинской школы Икан(Маунт-Синай, Нью-Йорк) и первый автор новой статьи, и его команда нашли доказательства того, что иммунная система может быть чрезмерно активной у людей с алкоголизмом, но это исследование оставило больше вопросов. Первый из них заключается в том, вызывает ли чрезмерное употребление алкоголя непосредственно иммунную дисфункцию, или же генетическая особенность некоторых людей подвергает их риску одновременного развития обоих заболеваний. Второй - какой из десяти генов в каждом из предыдущих выявленных GWAS локусов действительно влияет на поведение, связанное с употреблением алкоголя. Наконец, он хотел узнать, существует ли генетическая разница между людьми, употребляющими большее количество алкогольных напитков в неделю, но не имеющими диагноза AUD, и теми, кто получил этот диагноз.

Чтобы ответить на эти вопросы, Капур и его команда изучили генетические данные около 700 000 семей, участвующих в программе NIAAA "Совместные исследования генетики алкоголизма" (COGA), а также генетические варианты и опросы о количестве выпитых в неделю напитков из базы данных UK Biobank, а затем сравнили их с данными анализа мозга взрослого человека и эмбриона, который определил, сколько РНК транскрибируется с определенных генов, и какие гены эпигенетически заглушены или экспрессированы.
"Этот комплексный подход позволил исследователям составить карту на уровне изменений в одной паре оснований, что было удивительно", - говорит Капур.

Хотя мета-анализ мутаций выявил множество генов, связанных с употреблением алкоголя, команда остановилась на двух генах, связанных с высоким потреблением алкоголя(измеряемым в напитках в неделю), SPI1 и MAPT, поскольку предыдущие исследования связали их с нейродегенеративными заболеваниями. SPI1 кодирует фактор транскрипции, который модулирует активность иммунных клеток, а MAPT производит тау - белок, который встречается во всей нервной системе.

Белки тау(τ-белки) - это группа из шести изоформ высокорастворимых белков, образующихся в результате альтернативного сплайсинга из гена MAPT(microtubule-associated protein tau). Они играют главную роль в поддержании стабильности микротрубочек в аксонах и в изобилии присутствуют в нейронах центральной нервной системы(ЦНС). Патологии и деменции нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, связаны с белками тау, которые превращаются в гиперфосфорилированные нерастворимые агрегаты, называемые нейрофибриллярными клубочками. Белки тау были идентифицированы в 1975 году как термостабильные белки, необходимые для сборки микротрубочек, и с тех пор они характеризуются как внутренне неупорядоченные белки.

Некоторые коллеги Капура заинтересовались SPI1, поскольку в предыдущих исследованиях было показано, что он влияет на вероятность развития у человека болезни Альцгеймера, отчасти потому, что он влияет на активность иммунных клеток мозга, известных как микроглия. Это может помочь объяснить ранее сделанные Капуром выводы о связи между гиперактивностью иммунитета и алкоголизмом. Кроме того, в новом анализе этот ген был связан как с тяжелой формой алкоголизма, так и с диагнозом AUD.

Алкоголизм сам по себе связан с иммунной дисфункцией, но команда обнаружила, что экспрессия SPI1 повышена в мозге плода, что позволяет предположить, что люди, генетически предрасположенные к алкоголизму и тяжелой выпивке, также предрасположены к развитию гиперактивной иммунной системы, говорит Капур.
"Если это так, то когда люди с определенными версиями этого гена много пьют, их иммунная система, вероятно, становится чрезмерно активной. Это, в свою очередь, может привести к тому, что микроглия начнет изменять нейронные связи", - предполагает Капур, указывая на исследование, проведенное на мышах, которое показало, что чрезмерное употребление алкоголя активирует микроглию, которая избирательно сокращает возбуждающие синапсы, вызывая у животных поведение, похожее на тревогу.

Потенциально, микроглия сокращает связи с нейронами, вырабатывающими дофамин - химическое вещество, ответственное за чувство "удовлетворения" от потребления алкоголя. Все это означает, что если люди с определенными версиями SPI1 начнут регулярно пить, "им придется пить все больше и больше, чтобы получить тот же уровень вознаграждения", - говорит Капур. "Их иммунная система будет активизироваться еще сильнее, сокращая больше синапсов. Это превратится в порочный круг".

MAPT не связан с расстройством употребления алкоголя, но он связан с употреблением большего количества напитков в неделю. Считается, что белок тау, который он кодирует, играет большую роль в нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, фронтотемпоральная деменция и надъядерный паралич. Пока неясно, как тау может повлиять на потребление алкоголя.
Хотя исследование было сосредоточено в основном на SPI1 и MAPT, ученые создали общедоступную базу данных с возможностью поиска по всем генетическим, транскриптомным и эпигенетическим данным исследования.
Капур говорит, что полученные результаты могут помочь людям двумя способами. Во-первых, они позволяют предположить, что препараты, разрабатываемые в настоящее время для лечения нейродегенеративных заболеваний, могут быть использованы для того, чтобы помочь людям уменьшить или прекратить употребление алкоголя. Во-вторых, "если мы сможем определить некоторую группу людей, которые подвержены большему риску развития болезни Альцгеймера, мы можем попросить их сократить потребление алкоголя", - говорит он. "Это может быть полезно для них".



Станьте первым!



pangenes.ru © 2021
Яндекс.Метрика