Грибы могут снижать эффективность иммунотерапии
В последние годы исследователи обнаружили, что бактерии в кишечнике необходимы для устойчивого ответа на химиотерапию и иммунотерапию, но их влияние на лучевую терапию оставалось неизвестным. Исследование, опубликованное 29 июля в «Cancer Cell», демонстрирует, что не только кишечные бактерии жизненно важны для способности радиации бороться с опухолями, но и грибки - менее известные члены кишечного микробиома - могут выступать в качестве дополнительных ключевых регуляторов противоопухолевого иммунного ответа.
«Эта статья представляет собой первую демонстрацию того, что кишечные грибы могут влиять на противораковую лучевую терапию», - пишет Джорджио Тринкьери, исследователь рака и иммунологии из Национального института рака(NIH), который не участвовал в работе.
«Я считаю эту статью важным вкладом в область изучения раковых заболеваний».
Исследователи знают, что кишечные бактерии и грибы влияют на функцию иммунной системы, и недавние исследования показали, что они также играют роль в развитии рака. Поскольку определенные методы лечения рака вызывают противоопухолевый иммунный ответ, имеет смысл, что кишечные бактерии также изменяют эффективность этих препаратов: в доклинических моделях и предыдущих исследованиях на людях для эффективной химиотерапии и иммунотерапии требовались интактные кишечные бактериальные сообщества. Когда исследователи устраняли бактерии с помощью антибиотиков на мышах, эффективность химиотерапевтических препаратов и иммунотерапии значительно снижалась.
Никто ранее не изучал взаимодействие между микробиомом и лучевой терапией. Поэтому два исследователя из медицинского центра Cedars-Sinai в Лос-Анджелесе объединили свои усилия - Стивен Шиао, онколог-радиолог, иммунолог и исследователь рака, и Дэвид Андерхилл, исследователь микробиома и воспаления, - чтобы изучить эту связь на мышах. «Интересно то, что эффективность облучения, химиотерапия или иммунотерапия напрямую зависят от бактерий», - сказал Шиао.
Команда также увидела, что когда мыши получали антибиотики, вместо бактерий росли грибы. «Это был наш момент истины», - говорит он, добавляя, что это привело к гипотезе о том, что, возможно, чрезмерный рост грибка был одной из причин, почему после уничтожения кишечных бактерий лечение рака становится менее эффективным.
Недавно было показано, что грибы в микробиоме регулируют воспалительные реакции. Чтобы узнать больше об их роли во время лучевой терапии, Шиао и его команда использовали мышиную модель рака молочной железы, позволяя опухолям расти, а затем облучая их. Когда мыши с опухолями получали антибиотики, опухоли росли быстрее после облучения по сравнению с контрольной группой, не получавшей антибиотики, без снижения пролиферации опухолевых клеток по сравнению с контрольной группой, которая не получала радиацию, и меньшей гибелью опухолевых клеток.
Количественная ПЦР(полимеразная цепная реакция) микробной рибосомной ДНК, полученной из фекалий мышей, показала, что антибиотики истребили бактерии более чем в 2000 раз, а количество грибков увеличилось более чем в 2000 раз. Введение противогрибкового препарата мышам с опухолями молочной железы или меланомой увеличивало способность излучения задерживать рост опухоли и улучшало выживаемость, по-видимому, за счет увеличения уровня гибели опухолевых клеток после лучевой терапии. Ученые также создали мышей без грибков и показали, что лучевая терапия у них была намного эффективнее, чем у обычных мышей.
Чтобы точно определить, как грибы снижают эффективность лучевой терапии, исследователи изучили состав иммунных клеток опухолей мышей, получавших различные виды лечения. По сравнению с мышами, получавшими только облучение, у мышей, получавших облучение в сочетании с противогрибковым лечением, наблюдалось увеличение убивающих клетки CD8+ Т-клеток. А те мыши, которые получали антибиотики и облучение, показывали увеличение связанных с опухолью макрофагов, которые атакуют Т-клетки, убивающих опухолевые клетки(убийство бактерий приводит к увеличению количества грибков). Когда команда удалила у мышей эти Т-клетки или макрофаги, противогрибковое средство потеряло свой эффект замедления опухоли и продления жизни.
Т-клетки рождаются из гемопоэтических стволовых клеток, обнаруженных в костном мозге. Затем развивающиеся Т-клетки мигрируют в вилочковую железу для созревания(отсюда и название). Группы специфических дифференцированных подтипов Т-клеток выполняют множество важных функций по контролю и формированию иммунного ответа.
Одна из этих функций - иммуноопосредованная гибель клеток, и она осуществляется двумя основными подтипами: CD8 + «киллеры» и CD4 + «хелперы» Т-клетки(они названы в честь присутствия белков клеточной поверхности CD8 или CD4).
CD8 + Т-клетки, также известные как «Т-киллеры», цитотоксичны - это означает, что они способны напрямую убивать инфицированные вирусом клетки, а также раковые клетки. CD8 + Т-клетки также могут использовать небольшие сигнальные белки, известные как цитокины, для набора других типов клеток при создании иммунного ответа.
Другая популяция Т-клеток, CD4 + Т-клетки, функционируют как «клетки-помощники». В отличие от Т-киллеров CD8 +, эти Т-хелперы CD4+ действуют, косвенно убивая клетки, идентифицированные как чужеродные: они определяют, как именно реагируют другие части иммунной системы на конкретную предполагаемую угрозу. Хелперные Т-клетки также используют передачу сигналов цитокинов для прямого воздействия на регуляторные В-клетки и косвенно на другие клеточные популяции.
В своей статье исследователи пишут, что это, вероятно, означает, что бактерии важны для генерации активированных Т-клеток после лучевой терапии, в то время как грибы способствуют развитию макрофагов, которые разрушают эти Т-клетки, которые убивают опухоль. Если это верно, это может означать, что ограничение грибков при обеспечении здорового бактериального сообщества кишечника может повысить противоопухолевую активность иммунной системы. В настоящее время группа проводит небольшие испытания на пациентах с ранней стадией рака груди, посвященные влиянию длительного применения противогрибковых препаратов на результаты лучевой терапии.
Шиао говорит, что долгосрочной целью этого исследования является «разработка оптимального состава микробиома - смеси некоторых бактерий и некоторых грибов, которые являются идеальным балансом, - но мы пытаемся выяснить, что это такое», отмечая, что он может быть разным в зависимости от ситуации и человека. «Вмешательства в микробиом известны и безопасны, поэтому их можно экстраполировать на людях довольно быстро», - добавляет он.
Станьте первым!