Обнаружен новый тип иммунных клеток у пациентов с диабетом 1 типа

Согласно учебникам, клетки адаптивной иммунной системы должны быть либо B - клетками, либо T - клетками - они не могут выполнять обе функции или быть чем-то промежуточным.

• Но, еще раз доказав, что природа полна сюрпризов, ученые обнаружили новый тип лимфоцитов у пациентов с диабетом 1 типа, который сочетает в себе характеристики В - клеток и Т - клеток. Исследователи предполагают, что эти гибриды могут играть важную роль в болезни, побуждая иммунную систему атаковать собственные инсулин - продуцирующие клетки организма.

«Наличие клетки, которая экспрессирует как B - клеточные рецепторы, так и T - клеточные рецепторы, само по себе очень ново», - отмечает Джейн Бакнер, иммунолог и президент исследовательского Института Benaroya, некоммерческой организации в Сиэтле, которая проводит исследования в области заболевания иммунной системы.

• "Тем не менее, необходимы дополнительные опыты, чтобы установить роль новых лимфоцитов в диабете 1 типа", - добавляет Бакнер, которая не принимала участия в исследовании.

Группа ученых наткнулась на клетки - изгои, когда они искали определенный тип В - клеток, ранее изученных в крови пациентов с диабетом 1 типа.

Используя проточную цитометрию, они наблюдали клетки, которые представляют как B - клеточные, так и T - клеточные рецепторы на своей мембране, и при дальнейшем наблюдении они обнаружили, что клетки также экспрессируют гены, специфичные для линий B и T - клеток.

Эти клетки «двойного экспрессора» (DE) были значительно более многочисленными у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, чем у контрольных, объясняет Абдель Хамад, иммунолог из Медицинской школы Университета Джона Хопкинса и старший автор исследования.

Команда сделала еще одно неожиданное открытие при анализе геномов клеток DE, выделенных от трех неродственных людей, из которых у всех был диабет 1 типа.

• Они обнаружили, что в большинстве клеток DE содержится уникальная последовательность генов, которая кодирует В - лимфоцитарный рецептор клеток.

"Это было необычно, потому что этот конкретный участок последовательности рецептора B - клетки обычно очень разнообразен и резко отличается между отдельными клетками", - объясняет Хамад.

• Примечательно, что он и его коллеги могли найти последовательность только в клетках DE от пациентов с сахарным диабетом 1 типа: они не обнаружили ее в клетках DE от здорового контрольного субъекта или в общедоступной базе данных 37 миллионов последовательностей В - клеточных рецепторов у здоровых участников.

Эти результаты заставили команду задуматься над тем, может ли эта последовательность и производимый ею пептид играть роль в развитии диабета 1 типа.

• Основной механизм заболевания хорошо охарактеризован: Т - хелперы направляют Т - клетки - киллеры для устранения инсулин - продуцирующих β-клеток в поджелудочной железе, что в конечном итоге лишает организм инсулина и способность регулировать уровень глюкозы, что приводит к ненадлежащим высоким уровням сахара в крови.

Однако почему Т - клетки «видят» инсулин в качестве мишени, неясно.

Преобладающее мнение заключается в том, что при диабете 1 типа инсулин ошибочно представлен Т - лимфоцитам иммуноцитами через конкретные молекулы человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) на их поверхностях, которые они обычно используют для представления чужеродных патогенных белков в качестве средства обучения Т - клеток распознавать их как захватчиков.

Считается, что один вариант этой молекулы, известный как HLA-DQ8, представляет инсулин Т - клеткам таким образом, что стимулирует их атаковать гормон. (Прим.: HLA-DQ8 чрезмерно представлен среди пациентов с диабетом 1 типа).

Команда предположила, что уникальный пептид DE - клеток может связываться с молекулой HLA-DQ8 и, тем самым, запускать Т - клетки в действие.

• Чтобы исследовать эту возможность, команда создала компьютерное молекулярное моделирование пептида DE и молекулы HLA-DQ8 и обнаружила, что действительно пептид очень сильно связывается с молекулой - примерно в «десять тысяч раз сильнее, чем пептид инсулина» - говорит Хамад.

Это означает, что пептид DE может вызывать гораздо более сильный T - клеточный ответ против β-клеток, чем сам инсулин, добавляет он.

Эксперименты in vitro подтвердили, что пептид DE тесно связан с молекулой HLA-DQ8, и это стимулировало Т - хелперные клетки у пациентов с диабетом 1 типа пролиферировать и секретировать провоспалительные цитокины.

• Данный эффект специфически вызывал активность среди тех Т - хелперных клеток, которые имели рецепторы со сродством к инсулину.

Хамад и его команда выдвигают гипотезу, что in vivo Т - хелперные клетки затем направляют определенные Т - клетки - киллеры на элиминацию (уничтожение) β-клеток поджелудочной железы.

«Мы считаем, что пептид клеточного DE может играть очень важную роль на начальной стадии заболевания», - говорит Хамад.

"Клеточная экспрессия пептида может когда - нибудь использоваться в качестве биомаркера для ранней диагностики диабета 1 типа, что в настоящее время трудно сделать".

• Для него и его коллег исследование вызывает много вопросов, на которые необходимо ответить: связаны ли DE - клетки и их пептид с определенной группой пациентов или они встречаются более широко, и как они возникают с самого начала. «Это вопрос, который не дает нам спать по ночам: мы не знаем точно, как они развиваются и где развиваются», - добавляет он.

Компьютерное моделирование, демонстрирующее чрезвычайно тесное связывание с клеткой иммунной системы пептида (синего цвета), который вырабатывается недавно обнаруженным «X - лимфоцитом». Исследователи, обнаружившие лимфоцит, подозревают, что белок может стимулировать разрушение инсулин-продуцирующих клеток в поджелудочной железы, таким образом способствуя диабету 1 типа.

Для Марка Пикмана, иммунолога в Королевском колледже Лондона, самым удивительным аспектом исследования является обнаружение новых лимфоцитов. «Насколько мне известно, эти клетки не были описаны кем - либо еще в каких-либо других условиях», - отмечает он.

"До сих пор ученые понимали B - и T - клетки как две линии с четким паттерном развития: T - клетки растут в тимусе и B - клетки в костном мозге и лимфатических узлах".

• "Учебники придется переписать, если это исследование соответствует действительности", - добавляет Пикман, который не принимал участия в новой работе.

Однако ему еще предстоит убедиться в роли клеток в развитии диабета типа 1: не совсем понятно, почему гибридные клетки должны продуцировать пептид, который направляет Т - клетки нацеливаться на инсулин. По его словам, отсутствующий ключевой элемент - это убедительная связь с самим инсулином.

"Авторы показывают, что Т - клетки реагируют на пептид DE - клеток, но они не показывают, как инсулин входит в картину".

Например, до конца не ясно, являются ли Т - клетки как-то запущенными инсулином или β-клеткой, которая сначала представляет инсулин.

• "Я борюсь с этим, чтобы увидеть связь с диабетом 1 типа в практическом смысле", - говорит Пикман.

Бакнер точно так же озадачена. По ее словам, почему этот новый тип клеток должен экспрессировать пептид, который имитирует инсулин и стимулирует Т - клетки к атаке, это не совсем понятно. Особенно с таким малым знанием этих клеток:

«Я не смогла собрать это воедино как нечто, что имело для меня большой смысл», добавляет она.

Например, обычно клетки играют какую-то полезную роль в борьбе с инфекциями, и их экспрессия антигена просто не работает при диабете, или же сама клетка является странным явлением, которое в основном происходит при диабете с самого начала?

«Я хотела бы понять, является ли эта клетка - которую они действительно видят у здоровых людей - что это за клетка, насколько часто она встречается, уникальна ли эта клетка для аутоиммунитета?»

И Пикман, и Бакнер также поднимают некоторые вопросы о количестве и характеристиках пациентов, изученных в исследовании.

«Есть четыре или пять пациентов, которым они уделяют большое внимание в этой статье», - отмечает Пикман, у некоторых из них был диабет на протяжении десятилетий.

• "Это пациенты, у которых сахарный диабет как процесс закончен, к тому времени у них наверняка не осталось никакого реального уровня β-клеток, так почему же эти клетки все еще можно обнаружить?"

"Возможно, было бы лучше изучить пациентов, близких к диагнозу, или у детей", - предлагает он.

Но опять же, аутоиммунитет - это та сфера, которая действительно вызывает сюрпризы, добавляет Пикман, отмечая, что аутоантитела - те, которые нацелены на собственные белки организма - не были открыты до 1950-х годов.

• «Я думаю, что мы должны быть открыты для новой информации, и если это правда, что в этих клетках есть B - клеточный рецептор, который несет пептид, важный для диабета 1 типа, тогда время покажет, и это будет воспроизведено и подтверждено в других исследованиях».