Кишечные инфекции защищают нейроны кишечника от будущих повреждений

Пищеварительные инфекции могут разрушить нервную систему кишечника, что приводит к постоянным проблемам с пищеварением. Но если в них и есть плюс, то он заключается в том, что они могут защитить кишечник от будущих нападений: нейроны кишечника мышей, ранее зараженных либо кишечными червями, либо патогенными бактериями, были более устойчивы к инфекциям Salmonella, сообщают исследователи 11 ноября в журнале Cell.

В отличие от эпителиальных клеток кишечника, чья быстрая смена помогает кишечнику быстро восстанавливаться после разрушения тканей, нейроны кишечника обычно получают длительные повреждения во время инфекций и воспалительных заболеваний, таких как синдром раздраженного кишечника(СРК) или болезнь Крона. Поскольку эти нейроны важны для всего, начиная от контроля подвижности кишечника и заканчивая секрецией гормонов, такое повреждение имеет длительные и часто болезненные последствия.

Ведущий автор исследования Дэниел Мусида, иммунолог из Университета Рокфеллера и исследователь HHMI, и его коллеги недавно заметили, что инфекция сальмонеллы вызывает длительную гибель кишечных нейронов у мышей. Однако они также увидели, что макрофаги в кишечнике предотвращают часть этой гибели клеток, хотя они не убивают бактерии напрямую.
"Это классический пример толерантности к болезни, эффект, который не контролирует количество патогенов в организме, а скорее то, как организм справляется с воспалением и повреждением тканей, вызванным патогенами", объясняет Мусида.

Поскольку предотвращение гибели нейронов во время кишечных инфекций может помочь людям с воспалительными заболеваниями кишечника, такими как СРК(синдром раздраженного кишечника), Мусида говорит, что его команда хотела продолжить исследование того, как работает эта защита. Поэтому исследователи вернулись к модели бактериальной инфекции Salmonella, которую они использовали в своей предыдущей работе, но с особенностью: на этот раз они заразили мышей другим типом кишечных бактерий, подождали три недели, пока инфекция пройдет, а затем заразили мышей Salmonella.

У мышей, которые были предварительно инфицированы, было меньше гибели нейронов, больше защитных макрофагов и улучшена моторика кишечника по сравнению с теми мышами, которые были инфицированы только сальмонеллой, хотя в обеих группах мышей было одинаковое количество бактерий в кишечнике во время второй инфекции, что позволяет предположить, что первоначальная инфекция вызвала стойкую защиту тканей.
"Главное достижение этой работы - показать, что существует длительный эффект устойчивости к болезни, вызванный инфекцией", - говорит Мусида. И это явление, похожее на память, было характерно не только для бактериальных инфекций. К своему удивлению, исследователи обнаружили, что предварительное заражение мышей кишечными червями - совершенно другим патогеном - вызвало "почти идентичную" защиту нейронов макрофагами во время последующего заражения сальмонеллой, даже когда бактерии были введены через шесть месяцев после очищения от червей.

В ходе опытов по инфицированию червями группа Мусиды обнаружила, что еще один тип иммунных клеток имеет решающее значение для защиты нейронов - эозинофилы(названные так из-за восприимчивости клеток к поглощению розового красителя эозина в своих крапчатых гранулах при традиционных методах окрашивания клеток).
Эксперименты команды показали, что эозинофилы помогают координировать работу макрофагов, защищающих нейроны, которые они наблюдали в своей предыдущей работе: когда эозинофилы истощались, защитных макрофагов становилось меньше.
Далее исследователи показали, что два ключевых цитокина, вырабатываемых эозинофилами - IL-4 и IL-13 - необходимы для организации работы нейропротекторных макрофагов, и что добавление этих цитокинов во время инфекции Salmonella было достаточно, чтобы вызвать защиту нейронов в отсутствие предварительной инфекции.

Макрофаги(голубой) среди редких нейронов(пурпурный) в ткани кишечника мыши через 10 дней после заражения сальмонеллой.

"Также удивительно", - говорит первый автор исследования и иммунолог из Университета Рокфеллера Томаш Арендс, "что заражение червями в кишечнике фактически перепрограммировало костный мозг на выработку большего количества эозинофилов в течение нескольких недель после заражения. Однако, одних изменений в костном мозге было недостаточно для защиты нейронов в кишечнике, они должны были происходить в сочетании с локальными изменениями в окружающей среде кишечника".
Арендс говорит, что сейчас он проводит эксперименты, чтобы выяснить, достаточно ли одних только местных изменений в тканях для длительной защиты.

"Тот факт, что инфекция может быть очищена в течение нескольких месяцев, и вы все еще видите тот защитный эффект, который имела эта инфекция, противоречит догме об отсутствии памяти у клеток врожденного иммунитета", - говорит Арендс. Он отмечает, что эта догма уже перевернута с ног на голову работой по обученному врожденному иммунитету; в ходе научного наблюдения было показано, что предыдущие инфекции могут вызывать эпигенетические изменения в предшественниках клеток врожденного иммунитета в костном мозге, что приводит к улучшению контроля патогенов при последующих инфекциях.

Мусида отмечает, что обнаруженный ими фенотип немного отличается от тренированного врожденного иммунитета, поскольку они не знают, происходят ли эпигенетические изменения в костном мозге, и поскольку долгосрочные эффекты являются защитными для тканей, а не уничтожающими патогены. По словам Арендса, эта работа подтверждает смену парадигмы в том, как исследователи рассматривают иммунную систему.
"Главная цель - не борьба с патогенами", - говорит он. "Скорее, иммунная система существует для поддержания гомеостаза".

По словам Мусиды, обнаружение устойчивости к болезням у лабораторных мышей заставило команду задуматься, не происходит ли это явление и за пределами лаборатории. Поэтому исследователи повторили свои эксперименты, используя подопытных мышей с гораздо большим реальным опытом, чем их выращенные в искусственных условиях собратья: домашних мышей, продающихся в местном зоомагазине.
"Когда я проанализировал этих мышей, я увидел тонны червей", - говорит Арендс. "Соответственно, у этих мышей был более высокий уровень эозинофилов и макрофагов, и они потеряли меньше нейронов, чем лабораторные мыши после заражения сальмонеллой, что говорит о том, что в результате пожизненного контакта с кишечными патогенами их кишечник был полностью готов к нападению кишечных паразитов".

Мусида и Арендс говорят, что в настоящее время они работают над определением того, как изменения в костном мозге и кишечнике способствуют длительной устойчивости к болезни, а также изучают, вызывают ли энтеральные(кишечные) вирусные инфекции подобные фенотипы защиты тканей.