Клетки рака молочной железы вырабатывают холестерин для подпитки метастазов
Высокий уровень холестерина в крови в результате диеты или болезни связан с повышенным риском рецидива рака молочной железы. Экспериментальные данные показывают, что раковые клетки могут использовать эту молекулу для подпитки роста опухоли или для ослабления иммунной системы.
Но исследование, опубликованное 2 февраля в журнале Molecular Therapy, сообщает, что синтез холестерина может происходить и в самих опухолевых клетках, стимулируя метастатический рост. Этот процесс опосредован связью между клетками тройного негативного рака молочной железы(TNBC) и фибробластами из легких. Ученые смогли ингибировать этот сигнальный каскад и уменьшить метастазирование в легких, лечив мышей наиболее распространенными препаратами, снижающими уровень холестерина - статинами.
Холестерин также служит предшественником для биосинтеза стероидных гормонов, желчной кислоты и витамина D. Холестерин является основным стерином, синтезируемым всеми животными. У позвоночных наибольшее его количество обычно вырабатывается печеночными клетками. Он отсутствует у прокариот(бактерий и архей), хотя есть некоторые исключения, например, Mycoplasma, которым холестерин необходим для роста.
"Это исследование открывает перспективный путь, с помощью которого можно воздействовать на холестериновые пути для лечения TNBC, что согласуется с эпидемиологическими исследованиями, которые показывают потенциальную пользу статинов у пациентов с TNBC", - пишет в электронном письме The Scientist радиационный онколог и эпидемиолог рака Кевин Нид из MD Anderson, который не принимал участия в работе.
TNBC - особенно трудно поддающийся лечению рак. Его название отражает отсутствие трех рецепторов на поверхности клеток, которые имеются у других подтипов рака молочной железы и на которые обычно направлено лечение. По словам Бингчен Хан, исследователя рака в Медицинском центре Седарс-Синай(Лос-Анджелес) и соавтора нового исследования, смертность пациенток с TNBC выше, чем у людей с другими подтипами. Еще одной отличительной чертой TNBC является его склонность к распространению на другие органы, особенно на легкие и мозг. Хан объясняет, что он и его коллеги были заинтересованы в лучшем понимании молекулярной основы этой склонности к метастазированию.
Хан и его соавторы сначала изучили профиль экспрессии генов клеток TNBC в поисках ключевых секретируемых факторов, которые могут проложить путь к колонизации легких. Используя культивируемые клетки, они сравнили профиль опухолевых клеток с низким и высоким уровнем биомаркера, который используется в качестве предиктора(предсказатель) метастазирования TNBC в легкие, и обнаружили группу хемокинов, которые были значительно повышены в клетках TNBC, склонных к метастазированию. Проанализировав образцы опухолей молочной железы человека, Хан и его коллеги также обнаружили, что более высокие уровни экспрессии этих хемокинов отрицательно коррелируют с продолжительностью жизни больных раком молочной железы без метастазов в легких. Эксперименты на мышах показали, что отключение этих сигнальных молекул в клетках опухоли молочной железы значительно уменьшало присутствие раковой ткани в легких животных.
Некоторые хемокины считаются провоспалительными и могут индуцироваться во время иммунного ответа для привлечения клеток иммунной системы к месту инфекции, в то время как другие считаются гомеостатическими и участвуют в контроле миграции клеток во время нормальных процессов поддержания или развития тканей. Хемокины обнаружены у всех позвоночных животных, некоторых вирусов и бактерий, но ни один из них не был найден у беспозвоночных.
Хан и его коллеги задались целью выяснить, как эти хемокины способствуют метастазированию. Серия экспериментов на клеточных линиях человека и мыши, а также на мышах с TNBC привела их к открытию сигнального каскада, который работает как петля положительной обратной связи между опухолевыми клетками и клетками легких.
Хемокины с повышенной активностью, впервые выявленные в клетках TNBC(известные как CXCL1, 2 и 8), стимулируют фибробласты в легких выделять другие хемокины(CCL2 и 7), которые передаются раковым клеткам в метастатическом очаге в легких и побуждают их синтезировать холестерин. Затем эта молекула вызывает образование новых кровеносных сосудов в легком, что имеет решающее значение для метастазирования.
"Участие холестерина в этом процессе было неожиданным", - говорит Хан. Холестерин был связан с плохим исходом у больных раком молочной железы - например, путем ослабления иммунного ответа, отбора клеток с более высокой метастатической способностью или стимулирования секреции внеклеточных везикул, стимулирующих прогрессирование рака молочной железы. Но Хан говорит, что это исследование - первое, в котором сообщается, "что вновь синтезированный холестерин играет роль в метастазировании в легкие пациентов с тройным негативным раком молочной железы". Он добавляет, что холестерин поступает не из пищи, а из самих опухолевых клеток.
"Эти раковые клетки нашли способ производить свой собственный холестерин, обманом заставляя фибробласты выделять факторы, которые затем действуют на раковые клетки, чтобы они начали производить холестерин, среди прочих факторов, участвующих в образовании новых кровеносных сосудов", - объясняет Эрик Нельсон, фармаколог-онколог из Иллинойского университета(Урбана-Шампейн), который не участвовал в этом исследовании. "Это открывает новую функцию для холестерина, пополняя растущий список того, как раковые клетки могут использовать холестерин в своих интересах", - добавляет он.
Хан и его коллеги использовали симвастатин, одобренный препарат статинов для снижения уровня холестерина, для лечения TNBC в мышиной модели. Препарат вводился мышам назально с помощью наночастиц, которые специально нацелены на опухолевые клетки. У мышей, получавших такое лечение, было меньше метастатических узлов и снижена плотность кровеносных сосудов в метастатическом очаге в легких по сравнению с контрольной группой, получавшей только наночастицы без препарата.
Ретроспективные исследования больных раком молочной железы, принимающих статины, показывают, что эти препараты действительно могут снижать частоту рецидивов рака молочной железы и смертность. «Однако, в настоящее время трудно сказать, почему именно так происходит", - говорит Нельсон, - "и влияют ли они на описанную здесь петлю клеточной коммуникации". Однако новое исследование дает дополнительную поддержку "потенциальной пользе статинов для пациентов с TNBC", - говорит Нид.
Однако эти результаты еще нуждаются в проверке на людях, сказали Нельсон и Нид в интервью The Scientist. Хан согласен с ними, добавляя, что его команда планирует продолжать совершенствовать комбинацию наночастиц и симвастатина, которую они использовали в этом исследовании. Специфичность наночастиц подвергает опухолевые клетки воздействию более высоких уровней препарата по сравнению с пероральным приемом, что может усилить его действие на них, объясняет он. Но он также признает, что эти исследования находятся на ранней стадии, и предстоит пройти еще "долгий путь", прежде чем наночастицы можно будет использовать для лечения раковых больных.
Станьте первым!