Пищевая сода повышает способность Т-клеток бороться с лейкемией

Пациенты с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), у которых наблюдается рецидив после трансплантации стволовых клеток, имеют небольшой шанс на выживание: врачи могут дать им дополнительные донорские Т-клетки для борьбы с раком, но только около 20 процентов пациентов возвращаются в ремиссию. Ученые не знали, почему эти Т-клетки не работают против ОМЛ, но статья, опубликованная 28 октября в Science Translational Medicine, раскрывает механизм, а также простое и недорогое лечение, которое может их реактивировать; речь идет о бикарбонате натрия, также известным как пищевая сода, или Na₂CO₃.

«Это элегантное исследование», - говорит ученый - врач Наталия Буксбаум, которая изучает метаболизм Т-клеток в Национальном институте рака и не принимала участия в этом исследовании.

«Рецидив ОМЛ очень трудно лечить, поэтому, если что-то элементарное, например, бикарбонат натрия, который доступен в каждой больнице, может усилить иммунный ответ, это, безусловно, интересно».

Острая миелоидная лейкемия - это заболевание, которое поражает кроветворные клетки костного мозга, и врачи лечат его химиотерапией, чтобы убить лейкозные клетки. Но если требуется высокая доза химиотерапии, она может разрушить костный мозг, и пациенту потребуется трансплантация стволовых клеток для образования новых кроветворных и иммунных клеток. Донорские Т-клетки из трансплантата распознают лейкозные клетки как чужеродные и атакуют их: это явление, известное как эффект "трансплантат против лейкемии» (graft-versus-leukemia, GVL), который, наряду с химиотерапией, может вызвать у пациента ремиссию.

Если лейкоз возвращается даже после этих процедур, пациенты могут получить инъекцию донорских лимфоцитов дополнительных Т-клеток, но это редко бывает успешным. Роберт Цайзер, врач-трансплантолог из Университета Фрайбурга в Германии, хотел посмотреть, изменяют ли лейкозные клетки функцию Т-лимфоцитов, поэтому он исследовал Т-клетки пациентов с ОМЛ после трансплантации стволовых клеток, когда ОМЛ находился в стадии ремиссии и после последующего рецидива.

Он обнаружил, что Т-клетки пациентов с рецидивом обладают пониженным гликолизом и окислительным фосфорилированием, а также меньшей цитотоксичностью. Другими словами, их метаболизм и способность убивать другие клетки были уменьшены.

Цейзер перенес свои эксперименты на модели мышей с ОМЛ, где он обнаружил, что гены, участвующие в гликолизе, подавляются в Т-клетках мыши, культивируемых с ОМЛ; клетки также имели пониженную метаболическую пригодность и пролиферацию. Перенос Т-клеток, ранее подвергшихся воздействию ОМЛ, мышам с ОМЛ не мог избавить от лейкемии, тогда как Т-клетки, не подвергшиеся воздействию ОМЛ, действительно атаковали лейкоз, показывая, что клетки ОМЛ выделяют некоторый фактор, который снижает способность Т-клеток бороться с лейкемией.

Команда использовала магнитно-резонансную томографию и масс-спектрометрию, чтобы идентифицировать возможные метаболиты лейкозных клеток, которые могли вызвать изменения в функции Т-клеток. После пяти лет тестирования различных метаболитов один кандидат поднялся на вершину: это молочная кислота (МК).

Уровень МК был повышен в культурах ОМЛ, а также у пациентов с рецидивом лейкемии после трансплантации стволовых клеток, но не у тех же пациентов во время ремиссии. Чтобы проверить влияние молочной кислоты на Т-клетки, они добавили ее в культуру Т-клеток и увидели, что она снижает активность ферментов, связанных с гликолизом, нарушает способность Т-клеток к пролиферации и снижает их способность убивать лейкозные клетки.

Предложенный авторами механизм того, как бикарбонат натрия может преодолеть нарушенную способность Т-клеток разрушать лейкозные клетки в контексте избытка молочной кислоты.

«Молочная кислота парализует Т-клетки, и это помогает лейкозным клеткам выйти из-под контроля иммунной системы», - говорит Цейзер. Он говорит, что неясно, что наступит первым - рецидив или более низкий уровень pH, вызванный избытком МК.

Цейзер попробовал несколько различных буферов, чтобы увидеть, снижают ли они ацидоз, в том числе бикарбонат натрия (NaBi), который используется для противодействия метаболическому ацидозу, вызванному различными причинами, такими как диета, диарея или плохая функция почек. Цейзер и его коллеги обнаружили, что добавление NaBi к Т-клеткам, обработанным молочной кислотой, обращает действие молочной кислоты: метаболизм и пролиферация Т-клеток восстанавливаются, а низкий pH внутри клеток возвращается к норме.

Когда они добавляли NaBi в питьевую воду мышей с ОМЛ и внедрили дополнительные Т-клетки после трансплантации стволовых клеток, животные жили дольше. Когда они добавили NaBi к здоровым человеческим Т-клеткам, обработанным молочной кислотой, гликолиз восстановился.

Цейзер и его команда прописали пероральное лечение NaBi в течение одной недели 10 пациентам с острой миелоидной лейкемией, получавшим инъекции донорских лимфоцитов после того, как у них произошел рецидив после трансплантации стволовых клеток. Они обнаружили, что кровь реципиентов была менее кислой, чем до лечения пищевой содой, и что метаболизм Т-клеток улучшился. Кроме того, Т-клетки «производили больше цитокинов, и после лечения они были более агрессивными в отношении лейкозных клеток», - говорит Цейзер.

Команда готовится к более крупному клиническому исследованию, чтобы изучить результаты лечения пациентов, о которых они не сообщали в своей работе. Ричард Стоун, врач, изучающий лейкоз в Онкологическом Институте Дана-Фарбер в Бостоне, спрашивает: «Какой уровень бикарбоната натрия необходимо дать пациенту, чтобы снизить частоту рецидивов? Как долго его нужно давать, каковы будут побочные эффекты? Дьявол кроется в деталях. Специфично ли это для определенных генетических подтипов? ОМЛ очень разнороден, и лейкемия одного человека не является соответствующим заболеванием другого человека». Тем не менее, он говорит: «Я думаю, это очень интригующе».